cellekommunikasjon ii n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Cellekommunikasjon II PowerPoint Presentation
Download Presentation
Cellekommunikasjon II

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 38

Cellekommunikasjon II - PowerPoint PPT Presentation


  • 230 Views
  • Uploaded on

Cellekommunikasjon II. PBM 135 - Høsten 2002 Prof. Finn Olav Levy, dr.med. Tlf.: 22 840237 E-post: f.o.levy@klinmed.uio.no. Cell ekommunikasjon - reseptorgrupper. Intracellulære reseptorer Kjernereseptor-superfamilien Reseptor for NO Reseptorer i cellemembranen

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Cellekommunikasjon II' - zan


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
cellekommunikasjon ii

Cellekommunikasjon II

PBM 135 - Høsten 2002

Prof. Finn Olav Levy, dr.med.

Tlf.: 22840237

E-post: f.o.levy@klinmed.uio.no

cell ekommunikasjon reseptorgrupper
Cellekommunikasjon - reseptorgrupper
  • Intracellulære reseptorer
    • Kjernereseptor-superfamilien
    • Reseptor for NO
  • Reseptorer i cellemembranen
    • Ligand-regulerte ionekanaler
    • G-protein-koblede reseptorer
    • Enzym-koblede reseptorer (oftest kinase- eller fosfataseaktivitet)
enzym koblede reseptorer
Enzym-koblede reseptorer
  • Reseptor tyrosin-kinaser
  • Tyrosin-kinase-assosierte reseptorer
  • Reseptorliknende tyrosin-fosfataser
  • Reseptor serin/threonin-kinaser
  • Reseptor guanylyl-syklaser
  • Histidin-kinase-assosierte reseptorer
enzym koblede reseptorer1
Enzym-koblede reseptorer
  • Reseptor tyrosinkinaser (RTK)
    • EGF-reseptor
  • Tyrosinkinase-assosierte reseptorer
    • Assosierer med non-reseptor tyrosinkinaser
      • Src-familien (eks. antigenreseptorer på B- og T-celler)
      • FAK (integriner)
      • Jak (cytokin-reseptorer)
  • Reseptorliknende tyrosinfosfataser
    • Trolig reseptorer, men ligander ikke godt klarlagt
  • Reseptor serin/threonin-kinaser
    • TGFb-reseptor
  • Reseptor guanylylsyklaser
    • ANF-reseptor
  • Histidinkinase-assosierte reseptorer
    • Kjemotakse i bakterier
reseptor tyrosinkinaser rtk
Reseptor tyrosinkinaser (RTK)
  • Ett transmembrandomene
  • Tyrosinkinaseaktivitet i intracellulære del
  • Aktiveringsmekanisme:
    • Ligandindusert reseptordimerisering fører til intermolekylær ”autofosforylering” på flere Tyr-residier
    • To konsekvenser:
      • Økt Tyr-kinaseaktivitet
      • Fosforylering av Tyr i gjenkjenningssekvenser for bl.a. SH2-domener
    • Aktivert, Tyr-fosforylert reseptor blir dermed forankringsprotein for forskj. signalproteiner med SH2-domener og PTB-domener  Rekruttering av signalproteiner med slike domener
reseptor tyrosinkinaser mange familier
Reseptor tyrosinkinaser – mange familier

Alberts et al. 2002, Fig. 15-49

reseptor tyrosinkinaser
Reseptor tyrosinkinaser

Alberts et al. 2002, Table 15-4

reseptor tyrosinkinaser1
Reseptor tyrosinkinaser
  • Forskjellige mekanismer for ligand-indusert dimerisering av reseptor
    • PDGF: Er dimer
    • FGF: Sitter bundet på proteoglykaner i intercellulær matrix
    • Ephriner: Sitter i cellemembranen på annen celle

Alberts et al. 2002, Fig. 15-50

reseptor tyrosinkinaser2
Reseptor tyrosinkinaser
  • Dominant negative muterte reseptorer er nyttig forskningsverktøy

Alberts et al. 2002, Fig. 15-51

reseptor tyrosinkinaser3
Reseptor tyrosinkinaser
  • Rekruttering av signalproteiner som følge av Tyr-fosforylering

Alberts et al. 2002, Fig. 15-52

reseptor tyrosinkinaser4
Reseptor tyrosinkinaser
  • Rekruttering av signalproteiner via SH2-domener

Alberts et al. 2002, Fig. 15-53

reseptor tyrosinkinaser5
Reseptor tyrosinkinaser
  • Eksempler på signalførende substrater/målproteiner for RTKs:
    • Enzymer
      • PLCg (danner Ins-1,4,5-P3 og DAG)
      • PI-3 kinase (danner PtdIns-3,4,5-P3 og andre PtdIns-3-fosfater)
      • c-Src og andre medl. av Src-familien (non-reseptor tyrosinkinaser)
      • PTPs (flere Tyr-fosfataser)
      • RasGAP (Ras GTPase-aktiverende prot. – Neg. regulator av Ras-signalveien)
    • Adapter/Forankringsproteiner:
      • Shc (adapterprotein med SH2-domene)
      • Grb2 (SH2 og to SH3-domener)
      • IRS-1, IRS-2 (dokking-proteiner for insulin-reseptor)
      • m.fl.
    • Forskjellig for hver reseptor – mye kartlegging gjenstår
ras en molekyl r bryter som aktiveres av rtk
Ras – en molekylær bryter som aktiveres av RTK

Alberts et al. 2002, Fig. 3-70

Alberts et al. 2002, Fig. 3-71

Alberts et al. 2002, Fig. 15-54

aktivering av ras fra aktivert rtk
Aktivering av Ras fra aktivert RTK
  • Aktivert RTK rekrutterer Ras-GEF (via adapter-protein)
  • Ras-GEF aktiverer Ras

Alberts et al. 2002, Fig. 15-55

aktivert ras aktiverer en fosforyleringskaskade
Aktivert Ras aktiverer en fosforyleringskaskade
  • Første ledd i fosforyleringskaskaden har Ras-bindende domene, som bare gjenkjenner aktivert Ras (Ras-GTP)

Alberts et al. 2002, Fig. 15-56

pi 3 kinase s rger for membranforankring
PI 3-kinase sørger for membranforankring
  • PI-3 kinase danner PI(3,4,5)P3 og andre PI 3-fosfater
  • PI(3,4)P2 og PI(3,4,5)P3 forankrer plekstrin homologi (PH)-domener til membranen
  • Defekt PH-domene i Btk gir immunsvikt (av B-celler)
  • PI 3-fosfater defosforyleres av inositol fosfolipid fosfataser
    • Eks.: PTEN – mutasjon gir cancer

Alberts et al. 2002, Fig. 15-58

pi 3 kinase betydning i b celler
PI 3-kinase – betydning i B-celler
  • Defekt PH-domene i Btk gir immunsvikt (Brutons type agammaglobulinemi; Btk=Brutons tyrosine kinase)

Alberts et al. 2002, Fig. 15-59 + video: 15_6.mov

pi 3 kinase betydning for celleoverlevelse
PI 3-kinase – betydning for celleoverlevelse
  • Eks.: Mutasjon i PTEN (inositol fosfolipid fosfatase) gir cancer

Alberts et al. 2002, Fig. 15-60

oppsummering fem signalveier fra gpcr rtk
Oppsummering – fem signalveier fra GPCR/RTK

Alberts et al. 2002, Fig. 15-61

tyrosinkinase assosierte reseptorer og non reseptor tyrosinkinaser
Tyrosinkinase-assosierte reseptorer og non-reseptor tyrosinkinaser
  • Tyrosinkinase-assosierte reseptorer
    • Stor, heterogen gruppe reseptorer
    • Assosierer med cytoplasmatiske (non-reseptor) tyrosinkinaser
  • Eksempler på familier av non-reseptor tyrosinkinaser og reseptorer som benytter dem:
    • Src-familien (eks. antigenreseptorer på B- og T-celler)
    • FAK (integriner)
    • Jak (cytokin-reseptorer)
non reseptor tyrosinkinaser src
Non-reseptor tyrosinkinaser: Src
  • Første tyrosinkinase som ble oppdaget:
    • v-Src (1978) – fra Rous sarcoma virus
      • Oncogen
  • Domenestruktur: N-SH3-SH2-SH1 (kinase)-C:

Alberts et al. 2002, Fig. 3-67

aktivering av src
Aktivering av Src
  • Defosforylering av inhibitorisk fosfat (som holdes fast i SH2-domenet)
  • (Auto)fosforylering av aktiverende fosfat
  • Stabilisering ved proteinbinding

Src som signal-

integrator:

Alberts et al. 2002, Fig. 3-68

Alberts et al. 2002, Fig. 3-69

cytokin reseptorer jak stat
Cytokin-reseptorer, Jak, STAT

Alberts et al. 2002, Fig. 15-63

cytokin reseptorer jak stat1
Cytokin-reseptorer, Jak, STAT
  • Reseptorer av hematopoietin-reseptor-familien:
    • IFN, EPO, PRL, GH, GM-CSF, IL-3 (Table 15-5)
  • Jak: Janus kinase (ikke ”just another kinase”)
  • Fire typer (Jak1, Jak2, Jak3, Tyk2)
  • Permanent assosiert med reseptor
  • Ligand-indusert dimerisering av reseptor  Jak aktiverer hverandre ved fosforylering, og blir i stand til å fosforylere reseptoren på Tyr
  • STAT (”Signal Transducer and Activator of Transcription”) bindes til Tyr-P, fosforyleres av Jak, dimeriserer og vandrer til kjernen som aktiv transkripsjonsfaktor
cytokin reseptorer jak stat2
Cytokin-reseptorer, Jak, STAT

Alberts et al. 2002, Table 15-5

reseptor liknende tyrosin fosfataser
Reseptor-liknende tyrosin-fosfataser
  • Flere som ligner på reseptorer (RTK)
  • Ligander ikke godt klarlagt

Alberts et al. 2002, Fig. 15-64

reseptor ser thr kinaser og smad
Reseptor Ser/Thr-kinaser og Smad

Alberts et al. 2002, Fig. 15-65

reseptor ser thr kinaser og smad1
Reseptor Ser/Thr-kinaser og Smad
  • TGF-b superfamilien
    • TGF-b
    • Aktivin (Inhibin, aktivin)
    • BMP (bone morphogenetic proteins) – største gruppe
  • Liganden er dimer
  • To typer reseptorer (type I og type II), som bringes sammen av liganden
  • Ligand binder type II, som rekrutterer, fosforylerer og aktiverer type I
  • Type I fosforylerer en reseptor-aktivert Smad (Smad 2/3 (TGF-b, aktivin) eller 1/5/8 (BMP)), som dissosierer fra reseptoren, binder Smad4 og vandrer til kjernen som aktiv transkripsjonsfaktor (kfr. Jak-STAT signalvei)
  • Negativ feedback: Induksjon av Smad 6/7 (inhibitoriske)
proteinkinaser i signaloverf ring
Proteinkinaser i signaloverføring

Fig. 3-63

Alberts et al. 2002, Fig. 15-66

Fig. 3-64

proteinkinaser
Proteinkinaser

Alberts et al. 2002, Fig. 3-65

histidinkinase assosiert reseptor og bakteriell kjemotakse
Histidinkinase-assosiert reseptor og bakteriell kjemotakse

Alberts et al. 2002, Fig. 15-67

Alberts et al. 2002, Fig. 15-68

Alberts et al. 2002, Fig. 15-69

signaloverf ring via regulert proteolyse
Signaloverføring via regulert proteolyse
  • Regulert proteolyse
    • Foregår i proteasomer
    • Proteiner merkes for proteolyse ved ubiquitylering
  • Notch
    • Kontaktinhibisjon, utviklingsbiologi, cancer
    • Mulig parallell til antatt mekanisme for Alzheimers sykdom (kløving av APP ved presenilin-1 (PS-1))
    • Regulert ved glykosylering
  • Wnt
    • Utviklingsbiologi, cancer
    • Wnt aktivering av LRP og frizzled (7-TM) aktiverer Dishevelled, som hemmer GSK-3b og unndrar b-catenin fra proteolyse
    • Relevans: Mutasjoner i APC (med på å regulere GSK-3b) gir coloncancer
signaloverf ring via regulert proteolyse1
Signaloverføring via regulert proteolyse
  • Hedgehog
    • Utviklingsbiologi, cancer
    • Ukjent signal fra Smoothened (7-TM) hindrer proteolyse av transkripsjonsfaktor
    • Hedgehog binder Patched og frigir dermed Smoothened fra konstant inhibisjon
  • Signaloverføring via NF-kB
    • Stressrespons og proinflammatoriske stimuli
    • Eks.: TNF-a, IL-1
    • Legemiddelrelevans: Antistoff mot TNF-a mot bl.a. leddgikt
notch delta kontaktinhibisjon
Notch/Delta – Kontaktinhibisjon

Alberts et al. 2002, Fig. 15-70

notch proteolyse x 3
Notch – Proteolyse x 3

Alberts et al. 2002, Fig. 15-71

wnt frizzled b catenin
Wnt/Frizzled/b-Catenin

Alberts et al. 2002, Fig. 15-72

hedgehog
Hedgehog

Alberts et al. 2002, Fig. 15-73

signaloverf ring via nf k b
Signaloverføring via NF-kB
  • Stressrespons og proinflammatoriske stimuli
  • Eks.: TNF-a, IL-1
  • Inhibitor (IkB) fosforyleres, løsner og degraderes – NFkB går til kjernen som aktiv transkripsjonsfaktor
  • Legemiddelrelevans: Antistoff mot TNF-a mot bl.a. leddgikt

Alberts et al. 2002, Fig. 15-74