METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE DCEM1 Dr. Cécile Ingueneau 2010-2011

METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE INTRODUCTION I-METABOLISME DU CALCIUM II-METABOLISME DU PHOSPHORE III-REGULATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE III.1- PTH III.2 - CALCITONINE III.3- VITAMINE D3 III.4- LES AUTRES HORMONES IV-VARIATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES IV.1. VALEURS DE REFERENCE IV.2. VARIATIONS PATHOLOGIQUES DU CALCIUM IV.3. VARIATIONS PATHOLOGIQUES DU PHOSPHORE

METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE V-EXPLORATION BIOLOGIQUE DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE V.1. EXPLORATION DE PREMIERE INTENTION V.2. ORIENTATION DIAGNOSTIC VI-PERTURBATIONS METABOLIQUES DE L’OS VI.1. OSTEOMALACIE (Rachitisme chez l’enfant) VI.2. OSTEOPOROSE VII. MARQUEURS BIOCHIMIQUES DU REMODELAGE OSSEUX VII.1. MARQUEURS BIOCHIMIQUES DE LA RESORPTION OSSEUSE VII.2. MARQUEURS BIOCHIMIQUES DE LA FORMATION OSSEUSE

INTRODUCTION Rôles du calcium et du phosphore Phosphore Calcium Rôle structural : OS (hydroxyapatite) (Ca10(PO4)6(OH)2) • Rôle neuromusculaire • Activation de molécules biologiques Contrôle de l’excitabilité Oses-Phosphates Libération de neurotransmetteurs • Régulation enzymatique Initiation de la contraction musculaire Enzymes interconvertibles • Second messager intracellulaire • Composition de molécules biologiques indispensables Méiose Transcription Prolifération Apoptose ATP, Phospholipides, acides nucléïques • Cofacteur enzymatique • Pouvoir tampon Coagulation sanguine HPO42- H2PO4-

I- METABOLISME DU CALCIUM I.1- Répartition et cycle du calcium (sur 24h) Alimentation 25 mmol Calcium osseux 25 moles (1 kg) Pool échangeable 25 mmol hydroxyapatite 99% Accrétion /Ostéoblastes 10 mmol PLASMA 8 mmol LIQUIDES EXTRACELLULAIRES 4 mmol 8 mmol Résorption /Ostéoclastes selles 19 mmol Ostéomalacie/rachitisme Ostéoporose Urines 0,1 mmol/kg/24h Régulation hormonale au niveau du tube digestif, des reins, et des os

I- METABOLISME DU CALCIUM I.2- Besoins calciques et apports alimentaires • Adulte: 10 mmol/j (400mg) • Enfant/adolescent : x 3 • Femme enceinte ou qui allaite x 10 • apportés par le lait et les fromages • besoins largement couverts en europe I.3- Absorption • Principalement au niveau du duodénum • Régulée par vitamine D3 → augmente l’absorption • Augmente si pH ACIDE • Diminue si précipitation dans tube digestif par • - excès de phosphates (phosphate de Ca) • - présence de phytates • - présence d ’oxalates

PHYTATES (à ne pas prendre) Céréales : blé, riz, maïs avoine, seigle • Principales sources d’alimentation (pâtes, farines, semoules, pains…) • Céréales raffinées : Les parties extérieures du grain (le germe et le son) ont été retirées ne laissant que l’amidon • Céréales complètes : • Nombreux bénéfices pour la santé • Effets protecteurs contre les maladies cardiaques et certains cancers? • Problème: Présence de phytates dans la fibre (normalement enlevée à la mouture) • Diminuent l’absorption de certains minéraux, dont le calcium et le zinc Une consommation trop élevée de céréales complètes n’est pas recommandée

OXALATES(à ne pas prendre) • Le thé et le Coca-Cola • Le cacao, donc le chocolat • Les haricots verts • Les figues sèches, les amandes • Les betteraves rouges, la rhubarbe • Le persil et l’oseille

I- METABOLISME DU CALCIUM I.4 - Elimination • Digestive • Urinaire = Calcium non absorbé + calcium sécrété • calcémie normale: 95 % du calcium filtré est réabsorbé • 5% = 0.1mmol/kg/24h • calcémie basse: tout est réabsorbé • calcémie élevée: 1/2 est réabsorbée 1/2 est éliminée • Régulation rénale HYPERCALCEMIANTE réabsorption rénale → -parathormone (PTH) → -calcitonine → HYPOCALCEMIANTE réabsorption rénale →

ca++ ca++ ca++ ca++ ca++ ca++ ca++ ca++ ca++ ca++ ca++ ca++ ca++ I- METABOLISME DU CALCIUM I.5- Les formes du calcium plasmatique « Ca ionisé » libre (50 %) Calcium non ultrafiltrable Calcium lié aux protéines (40%) pH Calcium ultrafiltrable albumine Ph=7.4 pH Calcium complexé (10%) NH2 COO- CaHCO42- et CaHPO42- Sels solubles Calcium plasmatique total = « Calcémie » dosée au laboratoire (2,2 – 2,6 mmol/L)

I- METABOLISME DU CALCIUM I.6- Le calcium ionisé plasmatique • c ’est celui qui est libre • il filtre au niveau rénal Calcium ultrafiltrable Calcium ionisé = Calcium complexé + • C’est celui qui est régulé par les hormones PTH et vitamine D3 • C’est celui qui est physiologiquement actif hypocalcémie brutale en cas d’alcalose (↑ pH) crise de tétanie ( par ↑ de l ’excitabilité neuromusculaire) • Dosable au laboratoire mais peu demandé Pourtant c’est le plus important !!!

(2,2 – 2,6 mmol/L) Albumine Albumine Albumine Albumine Albumine Albumine ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ ca2+ Albumine 1,2 mmol/L 1,2 mmol/L Calcium plasmatique total = « Calcémie » dosée au laboratoire + CR d’analyse Ca = 2,4 mmol/L Alb = 47 g/L Résultats normaux CR d’analyse + Ca = 2 mmol/L Alb = 27 g/L 0,8 mmol/L 1,2 mmol/L Hypoalbuminémie hypocalcémie Régulation hormonale normale calcium ionisé normal Aucun symptôme d’hypocalcémie CR d’analyse Ca = 2 mmol/L + Alb = 47 g/L hypocalcémie 1 mmol/L 1 mmol/L calcium ionisé bas Régulation hormonale insuffisante Symptômes d’hypocalcémie

II- METABOLISME DU PHOSPHORE II.1- Répartition et cycle du Phosphore (sur 24h) Alimentation 40 mmol Distribution corporelle 600g • Tissus mous (14 %) hydroxyapatite (85 %) • Plasma (1%) • Phosphates organiques ATP, phospholipides Urines 26 mmol • Phosphates inorganiques (Pi) selles 14 mmol (90 % ultrafiltrables) 85% HPO42- 15 % H2PO4- Phosphates liés aux protéines (10% non ultrafiltrables) Phosphorémie ou phosphatémie dosée au laboratoire = Pi plasmatiques Régulation hormonale au niveau du tube digestif, des reins, et des os

II- METABOLISME DU PHOSPHORE II.2- Besoins en phosphores et apports alimentaires • Adulte : 31 mmol/j (1g) • Enfant/adolescent : >>> • apportés par le lait, œufs, viandes, céréales • besoins largement couverts en europe II.3- Absorption • jéjunum, iléon • Absorption dépendante de la vitamine D3 • Cependant absorption moins régulée que pour le calcium L’absorption augmente si les apports alimentaires augmentent

II- METABOLISME DU PHOSPHORE II.4- Elimination • Digestive • Urinaire = Phosphates non absorbés + phosphates sécrétés Filtration glomérulaire uniquement des Pi ultrafiltrables 90% des Pi filtrés sont réabsorbés MAIS : Il existe un TmPi (taux max de réabsorption) • Régulation rénale HYPOPHOSPHOREMIANTE réabsorption rénale → parathormone (PTH) →

III- REGULATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE • Calcium et phosphore ont des métabolismes étroitement liés Grande insolubilité des phosphates tricalciques Influence sur les concentrations plasmatiques [Ca2+] X [HPO42-] = constante Limitation de l’absorption intestinale Influence sur la vitesse de formation et de résorption de l’os Responsable de calcifications pathologiques et formation de calculs dans les voies urinaires • Importance vitale de ces ions (surtout le calcium ionisé) • Régulation hormonale très étroite de leur concentration sanguine

III- REGULATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE • 3 tissus cibles Reins Intestins Os • 3 hormones PTH Vitamine D3 Calcitonine

84 1 31 Pré-pro-PTH 1 84 6 pro-PTH III- REGULATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE III.1- PTH 115 aa III.1.1-Synthèse Glandes parathyroïdes 90 aa 1 84 34 Plasma PTH 84 aa COOH 2HN T1/2 < 5min Protéolyses hépatique et rénale ACTIFS Fragment C-terminal Activité biologique 84 34 Par l’intermédiaire de l’AMP cyclique COOH Fragment N-terminal 1 34 2HN 84 Inactifs COOH T1/2 < 5min 84 COOH

III- REGULATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE III.1- PTH III.1.2- Rôles et régulation • pas d ’action directe [Ca ionisé plasmatique] • ↑ résorption ostéoclastique PTH • ↑ réabsorption du calcium • ↓ réabsorption des phosphates HYPERCALCEMIANTE HYPOPHOSPHOREMIANTE PTH = hormone

III- REGULATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE III.2 - CALCITONINE • Hormone d ’origine thyroïdienne (thyrocalcitonine) • Rôle et métabolisme mal connus CALCITONINE = hormone HYPOCALCEMIANTE

III- REGULATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE III.3- VITAMINE D3 ALIMENTATION III.3.1-Synthèse Jaune œuf, poisson, lait Huiles de foie de poisson Produits laitiers BIOSYNTHESE UV colécalciférol ou vitamine D3 INACTIVE 7-déhydrocholestérol de la peau Synthèse du cholestérol FOIE 25-hydroxylase 25-OH-D3 Calcidiol INACTIF REIN 1-α-hydroxylase 1α,25-diOH-D3 CALCITRIOL ACTIF

III- REGULATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE III.3- VITAMINE D3 III.3.2-Rôles • ↑ absorption du calcium • ↑ absorption des phosphates • ↑ résorption ostéoclastique de l’os ancien CALCITRIOL • ↑ minéralisation osseuse HYPERCALCEMIANTE HYPERPHOSPHOREMIANTE CALCITRIOL = hormone

III- REGULATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE III.3- VITAMINE D3 III.3.3-Régulation hypocalcémie PTH hypophosphatémie + + + CalciDiol CalciTriol 1a,25-diOH-D3 25-OH-D3 1-a-hydroxylase _ _ _ _ effet « feed back » hypercalcémie calcitonine hyperphosphatémie

III- REGULATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE III.4- LES AUTRES HORMONES III.4.1- Oestrogènes • ↑ absorption du calcium (digestif) • ↑ la synthèse protéique et la minéralisation de l ’os Ménopause  ostéoporose III.4.2- Cortisol • ↓ minéralisation de l ’os • ↓ synthèse protéique de l ’os Hypercortissisme iatrogène ou syndrôme de cushing  Ostéoporose secondaire

IV- VARIATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES IV.1. VALEURS DE REFERENCE • Calcémie: 2,20- 2,60 mmol/l • Phosphorémie (phosphatémie, phosphore sanguin): 0,80 - 1,50 mmol/l IV.2. VARIATIONS PATHOLOGIQUES DU CALCIUM • IV.2.1 Hypercalcémies • CLINIQUE : Peu spécifique - Signes digestifs (anorexie, nausées, vomissement) - Signes neurologiques (asthénie physique et psychique) - Signes cardio-vasculaires (troubles du rythme, hypertension Hypercalcémie très élevée (> 3,5 mmol/l) peut entraîner la mort par fibrillation ventriculaire

IV- VARIATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES • IV.2.1 Hypercalcémies • ETIOLOGIES • Hypercalcémies néoplasiques (60 %) • Hypercalcémies néoplasiques par Ostéolyse locale (10 %) • Cancers ostéophyles (métastases osseuses) : sein, poumon, rein, thyroïde. • Myélome multiple des os (maladie de KAHLER) : synthèse par les plasmocytes médullaires d’une immunoglobuline monoclonale (taux de protéines plasmatiques très élevé >100 g/l). • Hypercalcémies paranéoplasiques par Sécrétion d’un peptide PTH-like (50 %) • Sécrétion de Sécrétion par certains cancers d ’un peptide « PTH rp (related peptide » (PTH like) qui a la même activité que la PTH.(larynx, pharynx, poumons, col utérin, peau, vessie, ovaires…etc..) • Hypercalcémies non néoplasiques (40 %)

IV- VARIATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES • IV.2.1 Hypercalcémies • ETIOLOGIES • Hypercalcémies non néoplasiques (40 %) (25 %) • Hyperparathyroïdie primitive • Causes rares d’hypercalcémies : • Consommation excessive de Vit D • Syndrome des « buveurs de lait » (BURNETT) • (lait +carbonate de Ca = antiacides) • Immobilisation prolongée • Hypercalcémie hypocalciurique familiale bénigne ?

IV- VARIATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES • IV.2.2 Hypocalcémies • CLINIQUE : Signes d’hyperexcitabilité neuromusculaire Crises de tétanie (accès de contracture symétrique des extrémités avec « main d ’accoucheur ») L’intensité des signes cliniques dépend de la brutalité des changements de la calcémie

IV- VARIATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES • IV.2.2 Hypocalcémies • ETIOLOGIES • Hypocalcémies extraparathyroïdiennes (Très rares dans nos pays) - Défaut d’apport - Défaut d‘absorption digestive - Défaut de réabsorption rénale • Déficit en vitamine D Ostéomalacie (adulte) , Rachitisme (enfant) • Carence d’apport (rare dans pays développés) • Carence d’exposition au soleil (sujets âgés) • Malabsorption (maladie coeliaque, malabsorption des graisses…) • alcoolisme • Insuffisance rénale • manque de 1-alpha hydroxylase • et précipitation de phosphate de calcium dans les tissus mous due à l ’hyperphosphorémie

IV- VARIATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES • IV.2.2 Hypocalcémies • ETIOLOGIES • Hypocalcémies parathyroïdiennes • Hypoparathyroïdie • primitive • chirurgicale • Hypocalcémies pseudo-parathyroïdiennes • Résistance à la PTH • PTH constitutionnellement anormale • mauvaise sécrétion d ’AMPc • récepteurs périphériques insensibles à l ’AMPc

IV- VARIATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES IV.3. VARIATIONS PATHOLOGIQUES DU PHOSPHORE • IV.3.1 Hyperphosphorémies pas de signe clinique patent • CLINIQUE : • ETIOLOGIES • Insuffisance rénale (diminution de la filtration glomérulaire) • Hypoparathyroïdie (augmentation de la réabsorption rénale) • Résistance à la PTH (pseudohypoparathyroïdies) • Consommation excessive de Vit D

IV- VARIATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES IV.3. VARIATIONS PATHOLOGIQUES DU PHOSPHORE • IV.3.1 Hypophosphorémies pas de signe clinique patent • CLINIQUE : • ETIOLOGIES • Hyperparathyroïdie  Fuite urinaire du phosphare par diminution de la réabsorption rénale • Diabète phosphoré = syndrome de Fanconi = Trouble primitif de la réabsorption du phosphore • Déficit en Vit D

V- EXPLORATION BIOLOGIQUE DU METABOLISME PHOSPHO-CALCIQUE • Importance fondamentale en raison de la faible spécifité de la clinique et des examens radiologiques • Bilan biologique standard contient la calcémie et la phosphorémie Dépistage dans un grand nombre de cas des pathologies du métabolisme phosphocalcique • L’interprétation des résultats nécessite de s’assurer que la fonction rénale est normale dosage de la créatinine  détermination de la clairance à la créatinine (éventuellement) • La bonne interprétation de la calcémie totale doit tenir compte de la protidémie Calcémie mesurée Calcémie corrigée = 0.55 + (protidémie (g/L) / 160 ou mieux de l’albuminémie calcémie corrigée =calcémie mesurée + (40 – albumine) x 0,015 En cas de doute, le mieux est de demander le dosage du Calcium ionisé.

V- EXPLORATION BIOLOGIQUE DU METABOLISME PHOSPHO-CALCIQUE V.1. EXPLORATION DE PREMIERE INTENTION • V.1.1 Dosages sanguins • Calcémie (2,20 – 2,60 mmol/L) voir Calcium ionisé • Phosphorémie (0,8 – 1,5 mmol/L) • Dosage de la PTH 1-84 • V.1.2 Dosages urinaires • Calciurie des 24h (0,1 mmol/Kg/j) • Phosphaturie des 24h (répétée 3 jours car dépend de l’alimentation) Rapportés à la créatininurie pour éviter les erreurs dues au recueil des urines • Rapports de NORDIN Recueil des urines du matin pendant 2h Calciurie Créatininurie  L’augmentation de ces rapports est en faveur d’une résorption osseuse accrue Phosphaturie Créatininurie

V- EXPLORATION BIOLOGIQUE DU METABOLISME PHOSPHO-CALCIQUE V.2. ORIENTATION DIAGNOSTIC

VI- PERTURBATIONS METABOLIQUES DE L’OS os ostéoporotique os ostéomalacique Os normal Coupe histologique d ’un os cavité de l ’os Volume absolu osseux tissu ostéoïde tissu calcifié Hypo-ostéoïdose Hyperostéoïdose

Os normal Os ostéoporotique

VI- PERTURBATIONS METABOLIQUES DE L’OS VI.1. OSTEOMALACIE (Rachitisme chez l’enfant) = Hyperostéïdose Carence en vitamine D • ETIOLOGIES Vitamino-sensible et curable par l’apport de vitamine D • souvent rien • douleurs osseuses • déformations osseuses • CLINIQUE : • RADIOLOGIE Déminéralisation importante Fissures ou stries de LOOSER-MILKMAN • hypocalcémie • hypophosphorémie • hypocalciurie • hypovitaminose D • BIOLOGIE

VI- PERTURBATIONS METABOLIQUES DE L’OS VI.2. OSTEOPOROSE = Hypo-ostéïdose • ETIOLOGIES 30 % des femmes âgées de plus de 60 ans -Ostéoporose post-ménaupose 50 % des femmes âgées de plus de 70 ans -Ostéoporose secondaire Hypercortissisme iatrogène ou syndrôme de cushing Immobilisation prolongée • CLINIQUE : • Passe souvent inaperçue • Tassements vertébraux, fractures (col du fémur) • RADIOLOGIE • Déminéralisation osseuse diffuse Mesure de la densité minérale osseuse par ostéodensitométrie (quantité d’hydroxyapatite en g/cm2 de surface osseuse) • BIOLOGIE -Bilan phosphocalcique standard normal -Mesure des marqueurs du remodelage osseux

VII- MARQUEURS BIOLOGIQUES DU REMODELAGE OSSEUX VII.1. MARQUEURS BIOCHIMIQUES DE LA RESORPTION OSSEUSE VII.1.1- Hydroxyproline urinaire - Vieux marqueur - Acide aminé constitutif du collagène libéré en cas de dégradation du collagène • Inconvénients: - Peu spécifique - Nécessité d’un régime diététique sans gélatine VII.1.2- Les molécules de pontage du collagène - Pyridinolines (Pyd) - Désoxypyridinoline (Dpd) Dosage urinaire Libérées dans la circulation après dégradation du collagène puis excrétées dans les urines • Meilleur marqueur de résorption osseuse actuellement

PONTAGE DES MOLECULES DE TROPOCOLLAGENE TROPOCOLLAGENE Molécules de pontages Pyridinoline (Pyd) Désoxypyridinoline (Dpd) COLLAGENE

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