Approccio al neonato con sindrome malformativa e patologia metabolica acuta

1. Corso di formazione itinerante per neonatologi Approccio al neonato con sindrome malformativa e patologia metabolica acuta Torino, 5 – 6 Dicembre 2002 Tra difetto isolato e sindrome malformativa: l’approccio metodologico di base Pierpaolo Mastroiacovo Full Professor of Paediatrics Director ICBD – International Centre on Birth Defects, Roma ICBD

2. Approccio di base al neonato con difetto/i congenito/i della morfogenesi: le domande dei genitori • Che cosa ha ? • Quale trattamento ? • Quale sarà il suo futuro ? • Perché proprio noi abbiamo avuto un figlio con una malattia così rara ? • A quanti genitori capita una cosa del genere ? • Quale la causa ? Di chi è la colpa ? • Potrà verificarsi di nuovo alle prossime gravidanze ? ICBD

3. Approccio alla diagnosi Neonato / a Esame obiettivo : presenza di malformazione / i Malformazione/i maggiore/i Malformazione/i minore/i ICBD

4. Difetti della morfogenesi : classificazione in base alla gravità • Maggiore • Alterazione strutturale / anatomica che condiziona lo stato di salute psico – fisico del soggetto che ne è portatore; richiede un trattamento medico e/o chirurgico e/o una particolare attenzione psico – sociale • Minore • Alterazione strutturale / anatomica che non condiziona lo stato di salute del soggetto che ne è portatore; rappresenta soltanto una peculiarità estetica di scarsa rilevanza psico - sociale ICBD

5. Malformazioni minori: esempi - 1 • Cranio e scalpo • Occipite piatto o prominente • Fontanella metopica aperta • Padiglione auricolare • Padiglione piccolo • Padiglione ad impianto retroverso • Elice superiore ripiegato in basso • Volto e collo • Sella nasale ipoplasica • Ipo – ipertelorismo • Ugola bifida • Filtro nasale ipoplasico • Micrognatia • Cute retronucale ridondante ICBD

6. Malformazioni minori: esempi - 2 • Cute • Fossette cutanee sacrali • Appendici cutanee preauricolari • Solco palmare unico • Piega di flessione del mignolo unica • Tronco • Capezzolo soprannumerario • Arteria ombelicale unica • Ernia ombelicale • Ipospadia glandulare • Arti • Cubitus valgus • Clinodattilia • Calcagno prominente ICBD

7. Rilevanza clinica delle malformazioni minori Marker di sindromi o di malformazioni maggiori associate ICBD

8. Prevalence of some common minor malformations in newborns Total rate 147.0 per 1 000 (1) = common phenotypic variant (>4%) ICBD Marden PM et al.: J Pediatr 1964; 64: 357.

9. Frequenza delle malformazioni minori e di malformazioni maggiori associate ICBD

10. Approccio alla diagnosi Neonato / a Esame obiettivo : presenza di malformazione / i Malformazione/i maggiore/i Malformazione/i minore/i Difetto isolato della morfogenesi Sindrome ICBD

11. Difetti isolati della morfogenesi : classificazione in base al fenotipo (per comprendere la patogenesi) • Malformazione • Displasia • Disruption – necrosi focale • Deformazione • Sequenza ICBD

12. Terminologia e classificazione Alterazione strutturale di un organo o parte di esso interpretabile come conseguenza di un’anomalia dello sviluppo embrionale (errore congenito della organogenesi) Esempi : a-microtia, cardiopatia congenita, encefalocele, labioschisi Malformazione in senso stretto ICBD

13. Terminologia e classificazione Alterazione della forma e/o posizione di strutture osteo-muscolari interpretabile come conseguenza dell’azione prolungata di forze meccaniche intrauterine che nel periodo fetale “deformano” una struttura già ultimata durante l’organogenesi Deformazione ICBD

14. Deformazioni - 1 • Contratture articolari, soprattutto a carico del piede • Piede calcaneo – valgo • Metatarso addotto • Piede equino – varo • Deformazioni delle dita del piede • Torsione tibiale • Lussazioni / sub – lussazioni articolari • Lussazione e sublussazione anca • Genu recurvatum • Lussazione della testa del radio • Deformazioni del torace e colonna • Ipoplasia polmonare • Pectus carinatum ed excavatum • Scoliosi Graham JM. Smith’s Recongnizable Patterns of Human Deformation. 2° Ed. WB Saunders Co. 1988 ICBD

15. Deformazioni - 2 • Deformazione facciali • del naso • del padiglione auricolare • della mandibola • dello sterno – cleido – mastoideo • Plagiocefalia +/– torcicollo • Craniosinostosi (alcune, isolate) • Modellamenti del vertice • Craniotabe Graham JM. Smith’s Recongnizable Patterns of Human Deformation. 2° Ed. WB Saunders Co. 1988 ICBD

16. Eziologia delle deformazioni • Compressione uterina • Oligoidramnios • Da causa fetale (es.: agenesia renale bilaterale) • Da causa materna (es.: rottura dell’amnios) • Posizione fetale anomala (es.: di podice) • Spazio uterino ridotto (es.: gravidanza gemellare [?], utero bicorne, fibromi uterini) • Diminuzione dei movimenti fetali • Malattie neuromuscolari fetali (es.: spina bifida, acinesia fetale) • Malattie neuromuscolari materne (es.: miastenia gravis, distrofia miotonica) ICBD

17. Caratteristica clinica principale delle deformazioni Possibilità di regressione spontanea o con una blanda fisioterapia ICBD

18. Terminologia e classificazione Displasia Alterazioni dell’organizzazione cellulare nei tessuti di un organo peraltro normale, localizzate (es.: nevi) o sistemiche (es.: melanosi neurocutanea, acondroplasia) ICBD

19. Terminologia e classificazione Anomalie di carattere necrotico di un organo formatosi normalmente e sottoposto in seguito ad una distruzione da ipo-vascolarizzazione Disruption, necrosi focale ICBD

20. Esempi di necrosi focali • Aplasie dita – arti di tipo trasverso (+/– atipiche – asimmetriche ) • Hoyme HE et al. J Pediatr 101:839; 1982 • Sindrome oro-mandibulo-melica (Facial limb disruptive spectrum) • Lipson AH, Webster WS. Am J Med Genet 47:1141; 1993 • Atresie intestinali (non duodenali) • Louw JH. J Ped Surg 1:8; 1966 • Gastroschisi • Hoyme HE et al. J Pediatr 98:228; 1981 • Poroencefalia • Lemire RJ. Normal and Abnormal Development of the Human Nervous System. Pg 251 Harper/Collins 1975 ICBD

21. A B Sequenza C D Terminologia e classificazione delle malformazioni multiple: Sequenze Insieme di difetti interpretabili come la conseguenza di un singolo errore della morfogenesi oppure di un singolo meccanismo patogenetico A B Sequenza Causa X C D Meccanismo X ICBD

22. Esempi di sequenze Nota bene: Come gli altri i difetti una sequenza può essere: isolata o parte di quadri malformativi multipli • Oloprosencefalia • Difetti di chiusura del tubo neurale • Sequenza di Pierre Robin • Klippel – Feil • Ostruzione precoce uretrale • Estrofia della cloaca • Estrofia della vescica • Sequenza da oligoidramnios (ipo-agenesia renale bilaterale, sindrome di Potter) • Sequenza da presentazione podalica • Sequenza da acinesia fetale ICBD

23. Esempi di difetti isolati della morfogenesi ICBD

24. Approccio alla diagnosi Neonato / a Esame obiettivo : presenza di malformazione / i Malformazione/i maggiore/i Malformazione/i minore/i Sindrome ? ? ? Difetto isolato della morfogenesi ICBD

25. Neonato con difetti multipli della morfogenesi Esaminare minuziosamente, documentare (misurazioni, fotografie, immagini radiologiche) interpretare • Sequenza isolata ? • Displasia sisemica ? • Analisi del fenotipo (presentata prima) ICBD

26. Neonato con difetti multipli della morfogenesi Esaminare minuziosamente, documentare (misurazioni, fotografie, immagini radiologiche) interpretare • Sequenza isolata ? • Displasia sistemica isolata ? • Analisi del fenotipo (vedi sopra) • Associazione casuale ? • Anamnesi ed albero genealogico ICBD

27. Terminologia e classificazione delle malformazioni multiple:Associazioni additive casuali Associazione casuale A Causa X Causa Y B Insieme di difetti (generalmente 2 o 3) dovuti all’azione di 2 o 3 meccanismi etiologici diversi che hanno agito del tutto casualmente sullo stesso soggetto ICBD

28. Labioschisi Polidattilia B A Epilessia in trattamento con VPA Split hand B A Associazione additiva casuale Es.: Polidattilia + labioschisi A B Es.: Split hand + spina bifida A B ICBD

29. E se l’anamnesi familiare non è informativa ? Es.: Cardiopatia + labioschisi A B Si può solo valutare la probabilità (Pr) dell’evento : associazione additiva casuale Pr di A + B (qualsiasi 2 malf) = (5% x 5%) = 0.052 = 2.5 per 1.000 Pr di A + B + C (qualsiasi 3 malf) 0.053 = 1.25 per 10.000 Pr di A + B + C + D (qualsiasi 4 malf) 0.054 = 6.25 per 1.000.000 ICBD

30. Neonato con difetti multipli della morfogenesi Esaminare minuziosamente, documentare (misurazioni, fotografie, immagini radiologiche) interpretare • Sequenza isolata ? • Analisi del fenotipo (vedi sopra) • Associazione casuale ? • Anamnesi ed albero genealogico • Sindrome ? • Quale sindrome ? • Formulare un’ipotesi • Eseguire le indagini (compresa anamnesi ed albero genealogico) appropriate • Rivalutare a distanza di tempo (follow – up) ICBD

31. Terminologia e classificazione delle malformazioni multipleSindrome Sindrome A Causa X B C D Insieme di difetti non interpretabile come una “sequenza” o come una displasia sistemica né come un’associazione casuale (numero e anamnesi !) ma … come conseguenza di un’unica causa, genetica o ambientale, ad effetto pleiotropico Associazione non casuale Dimostrata Presumibile Sindrome vera e propria Fenotipo molto variabile Spectrum Community syndrome Fenotipo comune ICBD

32. Approccio alla diagnosi Neonato / a Esame obiettivo : presenza di malformazione / i Malformazione/i maggiore/i Malformazione/i minore/i Sindrome Normale Difetto isolato della morfogenesi ICBD

33. Neonati con dismorfismo / i minore / i Dati obiettivi ed anamnestici che indirizzano verso l’ipotesi di una sindrome • Pr casuale di • = 0.152 = 2.25 per 100 • = 0.153 = 3.38 per 1.000 • = 0.154 = 5.06 per 10.000 • Dati obiettivi • Numero • Disturbi funzionali • Dati anamnestici • Prematurità o postmaturità • Alterazioni insorgenza e/o intensità dell’attività fetale • Percepita a 18 sett, raggiunge il massimo a 29-38 sett (Sadovsky E, Yaffe H. Obstet Gynecol 41:845; 1973) • Presentazione podalica • 3.1% normale (Berendes HW et al. Am J Pub Health 55:708, 1965) , incremento documentato in 11 sindromi (Braun FHT et al. J Pediatr 86:419; 1975) • Oligo – poli-idramnios • Ritardo di accrescimento intrauterino • Drillen CM. PCNA 7:9; 1970 • Difficoltà di adattamento neonatale ICBD

34. Classificazione delle sindromi dismorfiche • Cromosomiche • Aneuploidie autosomiche o gonosomiche (es.: trisomia 21, Turner) • Anomalie cromosomiche parziali • Trisomie parziali (es.: 4 p +, 9 p +) • Delezioni (es.: 5 p –, 4 p – ) • Anomalie subcromosomiche • Sindromi da geni contigui o da microdelezione (es.: Prader-Willi, Williams) • Traslocazioni subtelomeriche • Monogeniche • Autosomiche • Dominanti (es.: acondroplasia, Apert, Waardenburg) • Recessive (es.: TAR, Ellis van Creveld, Smith-Lemli-Opitz) • Legate alla X • Dominanti (es.: Goltz,) • Recessive (es.: Coffin-Lowry) • Mitocondriali (es.: Wolfram, Kearns–Sayre) • Ambientali • Agenti infettivi (es.: rosolia) • Agenti chimici e farmacologici (es.: metilmercurio, alcol, talidomide) • Causa sconosciuta • Fenotipi comuni (es.: De Lange, Floating – Harbor) • Fenotipi privati / n.d.d. ICBD

35. Multipli 1.5% Multipli 0.7 % Sindromi Cromosomiche Microdelezioni Geniche Isolati 13 % Isolati 2 – 4 % Da teratogeni Associazioni casuali Da causa ignota Minori Maggiori Frequenza proporzionale dei difetti della morfogenesi ICBD

36. Approccio alla diagnosi di sindrome specifica Routinario Formulare una o più ipotesi diagnostiche Gestaltico Come ? Analitico ICBD

37. Ipotesi diagnostica routinaria ICBD

38. Quando generare routinariamente un’ipotesi diagnostica di sindrome • Bambine di bassa statura ndd  Turner • Bambini con deficit cognitivo ndd  Fra – X  microdelezioni telomeriche • Deficit cognitivo con malformazioni maggiori /minori  Sindromi di qualsiasi tipo • Malformazioni maggiori / minori senza ritardo mentale  Sindromi (non cromosomiche autosomiche) • Un problema speciale : solo malformazioni minori in bambini piccoli • Valuta i dati obiettivi ed anamnestici • Genitori preoccupati • Genitori non preoccupati ICBD

39. L’ipotesi diagnostica gestaltica ICBD

40. Riconoscimento dei “pattern”, un’attività molto comune L’ipotesi diagnostica gestaltica ICBD

41. Riconoscimento dei “pattern”, un’attività molto comune L’ipotesi diagnostica gestaltica • Riconoscere l’autore di un quadro • Riconoscere un amico nella folla • Riconoscere il quadro clinico di una malattia esantematica ICBD

42. 1 Sindromi più comuni che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere Prevalenza (stimata) Sindrome Down Klinefelter Fra-X Noonan Neurofibromatosi 1 Del 22 (VCF-Di George) Trisomia 18 Turner Sclerosi Tuberosa VATER Artrogriposi multipla 1 / 800 1 / 1.200 1 / 2.000 1 / 2.000 1 / 3.000 1 / 4.000 1 / 5.000 1 / 5.000 1 / 5.800 1 / 7.000 1 / 10.000 ICBD

43. 2 Sindromi più comuni che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere Prevalenza (stimata) Sindrome CHARGE De Lange Disostosi spondilo-costale Ehlers-Danlos Facio-auricolo-vertebrale Marfan Prader Willi Trisomia 13 Angelman Beckwith-Wiedemann Acondroplasia 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 25.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 12.000 1 / 14.000 1 / 15.000 ICBD

44. 3 Sindromi più comuni che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere Prevalenza (stimata) Sindrome Williams Saethre Chotzen Poland Kabuki Smith Lemli Opitz Wolf Apert Crouzon Cohen Holt Oram Sotos 1 / 20.000 1 / 25.000 1 / 30.000 1 / 32.000 (Jap) 1 / 40.000 1 / 50.000 1 / 70.000 1 / 80.000 1 / 100.000 1 / 100.000 1 / 100.000 ICBD

45. L’ipotesi diagnostica analitica ICBD

46. L’ ipotesi analitica – gestaltica L’ipotesi diagnostica analitica Lista di segni più appropriati (maniglie) A – B – C – D ….. Sofware Gamut Libro Gestalt Lista di diagnosi compatibili ICBD

47. Libri con “gamut” e software disponibili per generare il sospetto diagnostico con approccio analitico - gestaltico • Libri con gamut • Jones KL Smith’s Recognizable patterns of human malformations. 1997 5th Ed. WB Saunders • Mastroiacovo P et al. Malformazioni congenite e • sindromi malformative. 1990 McGraw-Hill • Software • Possum • London Dismorphology Database • Altri database • OMIM ICBD

48. Non è finita …le ipotesi vannoconfermate ICBD

49. La conferma della diagnosi • Se disponibili • Appropriati test di laboratorio • Livello di certezza molto elevato • Altrimenti …… • Concordanza tra esperti • Livello di certezza “il migliore possibile” ICBD

50. La conferma della diagnosi con appropriati test di laboratorio • Cariotipo • Standard • Ad alta risoluzione • Analisi citogenetica molecolare (FISH) • Analisi molecolare • Diretta (analisi mutazione / i) • Indiretta (studi di linkage) • Test metabolici ICBD