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Faut-il arrêter les thymidiniques ?

Faut-il arrêter les thymidiniques ?. Jean-Paul Viard Hôpital Necker Paris. Problèmatique générale. Nos patients vieillissent Lipoatrophie, hyperlipidémie, diabète, HTA Les ARV accentuent ces phénomènes Vieillissement accéléré in vitro et in vivo ?

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Faut-il arrêter les thymidiniques ?

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  1. Faut-il arrêter les thymidiniques ? Jean-Paul Viard Hôpital Necker Paris

  2. Problèmatique générale • Nos patients vieillissent • Lipoatrophie, hyperlipidémie, diabète, HTA • Les ARV accentuent ces phénomènes • Vieillissement accéléré in vitro et in vivo ? • Les analogues de thymidine semblent particulièrement toxiques pour la mitochondrie et l’adipocyte  Ces drogues posent-elles un problème particulier et faut-il absolument s’en passer ?

  3. Toxicité (mitochondriale) des INTI • Il existe une hiérarchie dans la toxicité : • Données in vitro • Données cliniques • Pas exactement superposables • Corrélats cliniques : • Toxicité d’organe : moelle, muscle … • Lipoatrophie • Troubles métaboliques

  4. ABC: 4% TDF: 0% AZT: 6% d4T: 46% % de valeurs en-dessous des référérences: INTI & ADN mt adipocytaire 10000 1000 Valeurs de référence 1014 865 867 535 532 ADNmt ( copies/cellule) 203 100 P vs. non traités : 0,2 0,04 10-4 < 10-4 10 VIH–(n = 7) Non traités(n = 50) ABC(n = 45) TDF(n = 5) AZT(n = 65) d4T(n = 37) Hammond E, et al. Antivir Ther 2006; 11:L6–L7 (Oral 6)

  5. Un patient sous thymidine • Il va bien … • En pratique, il reçoit AZT+3TC + X • Faut-il ou non changer son traitement ? • Et pour quelle(s) raison(s) ? • Anémie ? • Restauration quantitative des CD4 insuffisante ? • Lipoatrophie installée ou à venir ? • Fatigabilité musculaire par atteinte mitochondriale ? • Perturbations métaboliques ?

  6. Arrêter pour anémie ?

  7. 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 pas d’AZT 60/7075 Total 147/12640 AZT 52/2616 COM/TZV 35/2949 n/N= 0 Patients sous HAART avec ou sans AZT :anémies de grade 2-4 (54 essais, n=12640) Pourcentage Pourcentage IC 95% Edwards M, Burkle, W, Cutrell A, et al. IAS Pathogenesis & Treatment 2005

  8. AZT et érythroblastopénie • 3 à 6 % d’anémies sévères • ACTG 019, étude 934 • Anémie sévère = érythroblastopénie • Le plus souvent précoce : • M3 - M8 • mais 1 cas rapporté à 4 ans Koch, Arch Intern Med 1992:2286-92 Gallant, NEJM 2006;354:251-60 Cohen, AIDS 1989 ;3: 177-8 Bani-Sadr,Rev Méd Interne 1998 ;19: 518-23 Blanche, AIDS 1999; 13:1586-7 Weinkove, AIDS 2005; 19:2046-7

  9. Arrêter pour reconstitution insuffisante des CD4 ?

  10. Pas d’AZT Pas d’AZT Pas d’AZT Pas d’AZT AZT AZT AZT AZT AZT et myélotoxicité : Hb, CD4 Hb DCD4 Lymphocytes %CD4 Huttner A et al. AIDS 2007;21:939-46

  11. Impact clinique ? Huttner A et al. AIDS 2007;21:939-46

  12. Arrêter pour lipoatrophie ?

  13. TDF + 3TC + EFV d4T + 3TC + EFV TDF + FTC + EFV AZT/3TC + EFV 10 11 9 10 9 8 8 7 7 6 Graisse des membres (médiane, IQR), kg Graisse des membres, kg 6 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 S 48 S 96 S 144 S 48 S 96 Lipoatrophie : TDF vs. d4T et AZT Graisse des membres (DEXA) Étude GS 9031 Étude GS 9342 8,6 † 7,9 * 8,1 †‡ ‡P = 0,01 *‡ * P < 0,001 7,4 *§ †P < 0,001 6,0 5,0 5,5 †§ §P = 0,001 * 4,5 † *P = 0,034 †P < 0,001 TDF n = 128 d4T n = 134 n = 115 n = 117 TDF n = 51 d4T n = 49 n = 49 n = 44 Gallant JE, et al. JAMA 2004; 292:191–201 Pozniak AL, et al.J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 43:535–540

  14. % de valeurs en-dessous des référérences: 6% 32% 0% 9% 17% 42% Perte de graisse sous T Non traités AZT exclusivement d4T exclusivement 1.,5 1,0 0,88 0,81 0,78 Valeurs de référence 0,72 % graisse des mb inf/BMI 0,66 0,60 0,53 0,5 Mois sous AZT/d4T: 6–12(n = 29) 12–24(n = 34) 24–48(n = 60) 6–12(n = 32) 12–24(n = 41) 24–48(n = 26) Hammond E, et al. Antivir Ther 2006; 11:L6–L7 (Oral 6)

  15. Lipoatrophie : rôle du « 3ème agent » • Inhibiteurs de la protéase : • Études in vitro : IP de « 1ère génération » • Étude 5005s: NFV • Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse : • Étude in vitro : EFV • Étude ACTG 5142 : EFV

  16. 40 Mb sup 35 Mb inf Tronc 30 25 20 15 10 5 0 48 24 BL 12 TARHEEL Changements au DEXA-scan après passage de la d4T à l’ABC ou à l’AZT Objectif : • Evaluer l’évolution de la lipoatrophie après arrêt de la d4T et substitution par un autre agent Résultats : Méthodes : • 48 semaines, essai ouvert • d4T remplacée par ABC (n=86) ou AZT (n=32) 300 mg 2x/jour • Les patients présentaient une lipoatrophie après 6 mois de traitement à base de d4T • ARN VIH-1 <400 copies/ml Δ par rapport aux valeurs à l’inclusion (%) Semaine Conclusion : • Le passage à l’ABC ou à l’AZT a induit une amélioration de la lipoatrophie due à la d4T McComsey GA et al. CID 2004;38:263.

  17. TARHEEL McComsey GA, et al. CID 2004; 38:263-70

  18. Arrêter pour « mitochondriopathie » ?

  19. Atteinte mitochondriale :test de charge en lactate Leclercq P, et al. 3rd Lipo Wkshop Athènes, 2001, Antiviral Ther 2001; 6 (suppl.4)

  20. Atteinte mitochondriale : test de charge en lactate • Ces patients ont une production endogène de lactate comparable à celle observée en choc cardiogènique ! • Leurs symptômes sont variés et souvent modestes : • Hyperlactatémie modérée • Stéatose hépatique • Dyspnée • Douleurs abdominales • Amaigrissement inexpliqué • Fatigabilité/douleurs musculaires « anormales » Leclercq P, et al. 3rd Lipo Wkshop Athènes, 2001, Antiviral Ther 2001; 6 (suppl.4)

  21. Arrêter pour anomalies lipidiques ?

  22. Conclusion : quand arrêter ? • Hiérarchie indiscutable de toxicité des INTI … mais AZT ≠ d4T • Les INTI sont associés à un 3ème agent … ayant des effets métaboliques et sur la lipoatrophie  Des problèmes simples : • L’anémie sévère • La lipoatrophie installée Des problèmes plus compliqués : • Préjuger de l’évolution future vers la lipoatrophie • Juger de l’atteinte mitochondriale • Attribuer avec certitude les anomalies métaboliques

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