Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Bioquímica I - 1º Ano

1. Joni Nunes Joni José Miradouro José Quintela José Garcia José Almeida Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Bioquímica I - 1º Ano Turma: 8 Seminário Orientado 5 Outubro 2009 Aspectos bioquímicos do P r o t e o s s o m a

2. Índice • Descrever o sistema do Proteossoma. • Explicar a importância bioquímica deste sistema. • Exemplos de desregulações deste sistema e possíveis Patologias.

3. Sistema do Proteossoma • Complexo de proteínas capaz de degradar outras proteínas em oligopéptidos. • Reconhece especialmente proteínas sinalizadas pela ubiquitina. • O seu processo de degradação de proteínas implica o consumo de ATP. • O proteossoma mais comum é o proteossoma 26S. • Uma célula humana contém à volta de 30000 proteossomas.

4. Sistema do Proteossoma Ubiquitina • Proteína constituída por 76 aminoácidos. • A sua função é a de sinalizar as proteínas destinadas à degradação pelo proteossoma (ubiquitinação). • Necessita de enzimas para actuar. • Afecta quase todos os processos celulares, como o transporte transmembranar e a reparação e transcrição do DNA.

5. Sistema do Proteossoma Via da ubiquitina-proteossoma • Engloba duas fases: a ubiquitinação (pela ubiquitina) e a degradação (pelo proteossoma). • É das poucas vias catabólicas/proteolíticas que necessita de energia (é endergónica/endoenergética). • Permite a obtenção de oligopéptidos de sete a nove aminoácidos.

6. Sistema do Proteossoma Via da ubiquitina-proteossoma: Ubiquitinação • Ocorre no citosol. • É repetida até o proteossoma reconhecer perfeitamente a proteína-alvo. • Ocorre em diversas etapas e necessita de energia e de três enzimas: E1 – enzima activadora da ubiquitina, E2 – enzima conjugadora e E3 – ubiquitinaligase.

7. Sistema do Proteossoma Via da ubiquitina-proteossoma: Ubiquitinação

8. Sistema do Proteossoma Via da ubiquitina-proteossoma: Degradação • A proteína poliubiquitinada é reconhecida pelo proteossoma. • A proteína é desubiquitinada por enzimas (as desubiquinases). • O proteossoma rompe as ligações peptídicas com consumo de ATP, obtendo-se pequenos péptidos. • A alternância entre desubiquitinação e proteossoma é um mecanismo de controlo celular. • Ao contrário da ubiquitinação, a degradação é irreversível pela via proteossomal (apenas assegura hidrólises e não sínteses).

9. Importância bioquímica Sistema do Proteossoma Funções do sistema proteossoma • A importância bioquímica deste sistema prende-se essencialmente com a sua função no organismo. • Apresenta diversas funções sendo que a principal é a degradação de proteínas inutilizadas ou que contêm erros de produção.

10. Importância bioquímica Sistema do Proteossoma Funções do sistema proteossoma: Degradação Proteica

11. Importância bioquímica Sistema do Proteossoma Funções do sistema proteossoma: Ciclo Celular • Durante o ciclo celular a actividade do sistema proteossoma vai ser evidente em 3 fases: • Transição de g1 para S • Na anafase da Mitose • Final da Mitose

12. Importância bioquímica Sistema do Proteossoma Funções do sistema proteossoma: Ciclo Celular – G1 para S • A replicação do DNA é inibida por uma inibidor específico para a Cinase. A degradação deste inibidor por fosforilação por parte do sistema proteossoma-ubiquitina leva ao início desta replicação pois possibilita a transição da fase g1 para a fase s a fase de síntese de novos elementos (biomoléculas) que vão integrar a nova célula.

13. Importância bioquímica Sistema do Proteossoma Funções do sistema proteossoma: Ciclo Celular – final da Mitose • O sistema proteossomaintervem também na degradação das proteínas que controlam a formação e desagregação do fuso acromático.

14. Importância bioquímica Sistema do Proteossoma Funções do sistema proteossoma: Sistema Imunitário • A intervenção do proteossoma no sistema imunitário é importante no reconhecimento dos antigénios. Este sistema tem a capacidade de produzir péptidos antigénicos que derivam dos antigénios e que levam à maturação de linfócitos T específicos ao nível do complexo maior de histocompatiblidade.

15. Desregulações deste sistema e possíveis patologias Inibidores do Sistema do Proteossoma • Os inibidores do proteossoma são complexos que bloqueiam a acção dos proteossomas. • Tem sido sugerido que o proteossomapode estar continuamente a degradar certos factores apoptóticos. Por isso, a inibição do proteossoma tem-se tornado uma estratégia nova e com um potencial significativo no desenvolvimento de drogas para o tratamento do cancro.

16. Desregulações deste sistema e possíveis patologias Inibidores do Sistema do Proteossoma Bortezomib(Velcade®) Salinosporamida A Utilizado no tratamento do mieloma múltiplo e também da insuficiência renal Composto produzido pela bactéria marinha Salinisporatropica, está a ser alvo de testes clínicos para ser utilizado no tratamento de vários tipos de cancro Ritonavir (Norvir®) Originalmente foi desenvolvido como inibidor de uma protease do HIV; estimula outros inibidores do proteossoma, inibindo uma enzima hepática que os metaboliza, o citocromo P450-3A4

17. Desregulações deste sistema e possíveis patologias Doença de Parkinson • Doença do movimento, mais comum em pessoas idosas e que provoca dificuldades na locomoção e tremuras. • Neste caso, não ocorre a degradação de proteínas não desejadas devido a uma falha no sistema do proteossoma, logo essas proteínas acumulam-se no interior das células formando-se assim corpos de Lewy. • Existem duas proteínas “chave” na doença de Parkinson, a proteína Parkina e a proteína UCH-L1, uma mutação em qualquer uma destas proteínas pode resultar num mau funcionamento do sistema do proteossoma e consequentemente em Parkinson.

18. Desregulações deste sistema e possíveis patologias Doença de Alzheimer • A doença de Alzheimer é uma doença degenerativa do SNC associada a perda de memória e das capacidades cognitivas, devido à acumulação progressiva de plaquetas e nódulos irregulares proteicos. • A doença de Alzheimer é exemplo de uma outra patologia causada por acumulações de proteínas não desejadas, neste caso a Tau hiperfosforilada. • A proteína Beta-amilóide em conjunto com a proteína Tau, ou seja, na sua presença promove a morte dos neurónios. Sendo este caso muito prejudicial resultando em Alzheimer.

19. Bibliografia • http://www.unb.br/ib/cel/disciplinas/degradacaoptns.pdf • http://pt.wikipedia.org/wiki/Proteassoma • http://en.wikipedia.org/wiki/Proteasome • http://en.wikipedia.org/wiki/Proteasome#Proteasome_inhibitors • http://www.minsaude.pt/portal/conteudos/enciclopedia+da+saude/doencas/doencas+degenerativas/oqueeadoencadealzheimer.htm • http://www.hoops.pt/saude/parkinson.htm • http://fisioterapiaportoalegre.files.wordpress.com/2008/10/alzheimer2.jpg • http://fazendavirtual.files.wordpress.com/2009/08/cancer_uajfi3.jpg • http://www.nature.com/ndr/journal/v2/n8/images/ndr1159-f1.jpg • http://www.hon.ch/HONselect/RareDiseases/PT/C10.228.854.139.html • http://www.rohan.sdsu.edu/~thuxford/public_html/Research_nfkb_activation.jpg • http://www.unb.br/ib/cel/disciplinas/degradacaoptns.pdf