强化治疗追求临床治愈痛风临床诊疗指南（ 2012 ）解读

强化治疗 追求临床治愈痛风临床诊疗指南（2012）解读

提纲 • 背景与流行病学 • 痛风与高尿酸血症的定义 • 临床表现 • 辅助检查 • 痛风诊断 • 治疗方案及原则 • 进一步需要探讨的问题

背景 • 发病率各地不一 • 常常出现误诊 • 治疗不规范 • 饮食治疗的误区 • 何时给予降尿酸治疗存在争议 • 降尿酸治疗的目标与疗程存在争议 • 发病机制尚未完全清楚

痛风的定义 • 持续、显著的高尿酸血症，在多种因素影响下，过饱和状态的单水尿酸钠（MSU）微小结晶析出，沉积于关节内、关节周围、皮下、肾脏等部位，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现临床症状和体征 • 痛风的属性代谢性疾病 Metabolic disease 风湿性疾病 Rheumatic disease 晶体相关性疾病 Crystal related arthropathies

痛风的发病机制 嘌呤代谢紊乱使尿酸排泄减少尿酸产生过多高尿酸血症尿酸盐晶体沉积痛风

痛风－异质性的（heterogenous)疾病 痛风性急性关节炎高尿酸血症痛风石形成及慢性关节炎肾脏病变：慢性尿酸盐肾病急性尿酸性肾病泌尿系统尿酸性结石

高尿酸血症的定义 • 高尿酸血症（Hyperuricimia,HUA)：是指370C时血清中尿酸含量男性超过416μmol/L (7.0mg/dl)；女性超过357μmol/L(6.0mg/dl)。 • 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。 o H N c HN c 6 7 1 5 c o 8 2 4 9 o c c 3 H N H N 2、6、8三氧嘌呤

流行病学 • 亚洲地区发病率逐年升高，30岁以上的成年人高尿酸血症的患病率为男件25.8％，女性15.0％，有11.5％的男性和3％的女性高尿酸血症患者发展为痛风（台湾1991～1992） • 痛风发病率逐年上升由0.34%(1998年上海）～ 1.33%（2004年南京）朱深银等，医药导报，2006 邵继红等. 疾病控制杂志, 2004

尿酸的产生 从头合成 PRPS 1-焦磷酸-5-磷酸核糖次黄嘌呤核苷酸鸟苷酸腺苷酸补救合成 APRT HGPRT 鸟嘌呤次黄嘌呤腺嘌呤 XOR 降解黄嘌呤 8-羟基腺嘌呤 XOR 尿酸 2,8-二羟基腺嘌呤 5-磷酸核糖+ATP PRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 XOR 黄嘌呤氧化还原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖转移酶

血尿酸水平升高的原因 • 排出减少 • 合成增加 • 混合成年人的高尿酸血症排出减少占90％

无高尿酸血症无痛风 ◆高尿酸血症是痛风最重要的生化基础 ◆尿酸盐结晶沉积是高尿酸血症的结果 ◆痛风发生率与血尿酸水平显著正相关

高尿酸血症≠痛风 ◆ 5%—18.8%高尿酸血症发展为痛风 ◆1%痛风患者血尿酸始终不高 1/3急性发作时血尿酸不高 ◆ 高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风 ◆ 高尿酸血症—生化类型痛风—临床疾病

痛风病程分期 ◆ 无症状高尿酸血症期急性发作期间歇发作期慢性痛风石病变期

急性期 慢性期间歇期

痛风性关节炎（Gouty arthritis) • 痛风最常见的、最初的临床表现 • 尿酸钠沉积在关节滑膜、软骨、骨、周围软组织

痛风性关节炎发病机制 • 尿酸盐微结晶可趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子（如IL-1等）和水解酶→导致细胞坏死→释放出更多的炎性因子→引起关节软骨溶解和软组织损伤→急性发作。

痛风急性发作诱因 饮酒出血高嘌呤饮食急性痛（感染）创伤药物手术（术后3～5天）放疗 17

痛风性关节炎受累关节 跖趾关节膝足背腕踝指足跟肘 18

痛风性关节炎临床特点 • 急、快、重、单一（戏剧性）、非对称 • 第一跖趾关节多见， • 数日可自行缓解 • 反复发作，间期正常

痛风性关节炎临床特点 • 反复发作逐渐影响多个关节 • 大关节受累时可有关节积液 • 最终造成关节畸形

痛风性肾病 • 痛风性肾病： • 慢性高尿酸血症肾病：早期蛋白尿和镜下血尿，逐渐出现，夜尿增多，尿比重下降。最终由氮质血症发展为尿毒症。 • 急性高尿酸肾病：短期内出现血尿酸浓度迅速增高，尿中有结晶、血尿、白细胞尿，最终出现少尿、无尿，急性肾功衰竭死亡。 • 尿酸性肾结石：20％～25％并发尿酸性尿路结石，患者可有肾绞痛、血尿及尿路感染症状。

痛风发作间歇期与痛风石 • 痛风发作间歇期：仅表现为血尿酸浓度增高，无明显临床症状。此期如能有效控制血尿酸浓度，可减少和预防急性痛风发作。 • 痛风石形成：最常见关节内及其附近，如软骨、粘液囊及皮下组织处。典型部位是耳轮，也常见拇跖、指腕、膝肘等处。

其他特点 • 非典型部位急性痛风关节炎的发生率明显增高老年女性甚至出现多关节炎。 • 高尿酸血症患者，若未治疗5年后12%可出现痛风石，20年后出现痛风石的比例为55%。 • 骨关节炎患者，存在Heberden’s结节部位出现痛风石的时间明显缩短，该结果提示对于骨关节炎合并高尿酸血症患者更应关注短期内出现痛风关节炎的风险。

痛风临床表现

辅助检查 血－尿酸、相关血脂、血糖尿－尿酸、PH值关节液－鉴别晶体、炎性组织学检查－尿酸盐结晶 X线－骨质破坏

辅助检查 血尿酸 • 119-416umol/L（女性368） • 急性发作时也可正常 • 降至正常可减少关节炎发作

关节液检测 辅助检查 • 量－增多，外观－白色 • 细胞数－增多 • 结晶－偏振光显微镜下－被白细胞吞 • 噬或游离、针状、负性双折光

影像学 辅助检查 • X线：B超： • 早期正常静脉肾盂造影 • 软组织肿胀 • 关节软骨边缘破坏 • 骨质凿蚀样缺损 • 骨髓内痛风石沉积

X线检查 痛风

临床诊断标准 1、急性关节炎一次以上的发作 2、1天内炎症达高峰 3、单关节炎发作 4、发红复盖关节 5、1MTP疼痛或肿胀 6、单侧1MTP关节发作 7、单侧跗关节发作 8、痛风石（证实或可疑） 9、高尿酸血症 10、X线关节内偏心性肿胀 11、线皮质下囊肿无侵蚀 12、发作时关节液中MSUM微结晶 13、发作时关节液微生物培养阴性须满足至少6条或以上标准

综合性治疗 综合性高尿酸血症的治疗急性期治疗间歇期治疗并发症的治疗

高尿酸血症的治疗建议 • 改善生活方式 • 积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素 • 避免应用使血尿酸升高的药物 • 应用降低血尿酸的药物无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识

高尿酸血症的治疗建议：饮食控制 • 饮食控制： • 低嘌呤饮食（特别要避免动物内脏、海鲜！） • 多吃新蔬菜，水果（豆类适量） • 避免酒精饮料（特别要避免饮用啤酒！） • 多饮水:每日饮水量1.5升以上，保证每日尿量达2000-2500ml, 增加尿酸排泄。 • 坚持运动，控制体重无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识

积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素 • 2006年欧洲抗风湿联盟（EULAR）关于痛风防治建议强调，积极控制与HUA相关的心血管危险因素如高血脂症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟，应作为HUA治疗的重要组成部分

避免应用使血尿酸升高的药物 • 如噻嗪类利尿剂、环胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等。 • 对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂，同时碱化尿液、多饮水，保持每日尿量在2000ml以上。对于高血压合并HUA患者，首选噻嗪类利尿剂以外的降压药物。

增加尿酸排泄的药物 • 包括苯溴马隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮等，代表药物为苯溴马隆（立加利仙）。 • 丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者 • 苯溴马隆（立加利仙）可用于Ccr>20ml/min的肾功能不全患者

代表药物:苯溴马隆 • 用法：成人起始剂量50mg(1片)每日一次，1-3周后根据血尿酸水平调整剂量至50或100mg/d，早餐后服用。有肾功能不全时（Ccr<60ml/min）推荐剂量为50mg/日一次。 • 注意事项： a.应用时须碱化尿液，尤其已有肾功能不全，注意定期监测清晨第一次尿PH值，将尿PH维持在6.2-6.9之间。同时保证每日饮水量1500ml以上。 b.注意监测肝肾功能。 c.该类药物由于促进尿酸排泄，可能引起尿酸盐晶体在尿路沉积，有尿酸结石的患者属于相对禁忌证。 d.疗效：通常情况下服用苯溴马隆6-8天血尿酸值达到357umol/l(6mg/dl)左右，坚持服用可维持体内血尿酸水平正常。

碱化尿液 • 为防治尿酸结石的重要措施。 • 碱化尿液可使尿酸结石溶解。 • - 尿液pH < 5.5时,尿酸呈过饱和状态，溶解的尿酸减少； • - pH >6.5时，大部分尿酸以阴离子尿酸盐的形式存在 • 将尿pH维持在6.5-6.9范围最为适宜。 • 常用的碱性药物为碳酸氢钠。

抑制尿酸合成——代表药物为别嘌呤醇 • 用法：成人初始剂量一次50mg，一日1～2次，每周可递增50～100mg，至一日200～300mg，分2～3次服，一日最大量不得大于600mg。 • Ccr<60ml/min，别嘌呤醇推荐剂量为50mg-100mg/日 • Ccr<15ml/min 禁用 • 注意事项：别嘌呤醇常见的不良反应为过敏，重度过敏者（迟发性血管炎，剥脱性皮炎）常致死，禁用。肾功能不全增加重度过敏的发生危险，应用时应注意监测。服用期间定期查肝肾功能、血常规，肝肾功能和血细胞进行性下降停用。严重肝功能不全和明显血细胞低下者禁用。

治疗目标 血尿酸<357umol/l(6mg/dl)

心血管疾病合并高尿酸血症诊治建议中国专家共识心血管疾病合并高尿酸血症诊治建议中国专家共识 • HUA治疗目标值：血尿酸<357umol/l(6mg/dl) • 常规检测血尿酸，尽早发现无症状HUA。 • 所有无症状HUA患者均需进行治疗性生活方式改变；尽可能避免应用使血尿酸升高的药物。 • 无症状HUA合并心血管危险因素或心血管疾病时（包括高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中，心力衰竭或肾功能异常），血尿酸值>8mg/dl给予药物治疗；无心血管危险因素或心血管疾病的HUA，血尿酸值>9mg/dl给予药物治疗。 • 积极控制无症状HUA患者并存的心血管危险因素。

无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议流程图 危险因素包括：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，代谢综合征，心血管疾病包括：冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常

痛风的治疗 遗传因素——家族易感性（不可控）环境因素——生活方式相关（可控）最佳治疗方案非药物治疗+药物治疗

治疗目的 • 1. 迅速有效地控制痛风急性发作 • 2. 预防急性关节炎复发，预防痛风石的沉积，保护肾功能、预防心血管疾病及脑血管疾病的发病。 • 3. 纠正高尿酸血症，阻止新的MSU晶体沉积 • 促使已沉积的晶体溶解，逆转和治愈痛风理想血尿酸值为300 umol/L以下

一般治疗 • 低嘌呤饮食 • 多饮水 • 碱化尿液 • 急性期休息 • 避免外伤，受凉，劳累 • 避免使用影响尿酸排泄的药物 • 相关疾病的治疗

急性痛风性关节炎的治疗（1） • 按照痛风自然病程，分期进行药物治疗 • 没有任何一种药物同时具有抗炎症和降尿酸的作用 • 药物选择：非甾体抗炎药（NSAIDs) 秋水仙碱(colchicine) 糖皮质激素（glucocorticoids) • AGA禁用降尿酸药：降尿酸药物不仅没有抗炎止痛作用，而且还会使血尿酸下降过快，促使关节内痛风石表面溶解，形成不溶性结晶而加重炎症反应

急性痛风性关节炎的治疗（2） • 及早、足量使用，症状缓解后减停 • 急性发作时，不开始给予降尿酸药 • 已服用降尿酸药者出现急性发作不需停药

间歇发作期及慢性期的降尿酸治疗 • 生活方式调整 • 预防性使用小剂量秋水仙碱或NSAIDs在开始降尿酸治疗的同时,进行降尿酸药物治疗 • 最小有效剂量，1个月—— 6个月

降尿酸药物应用指征 • 高尿酸血症 • 急性痛风一次以上发作 • 痛风石形成 • 慢性痛风石性关节炎（影像学证实） • 尿酸性肾石病，肾功能受损 • 发作时关节液中MSUM微结晶满足以上1个条件即可

强化治疗追求临床治愈痛风临床诊疗指南（ 2012 ）解读