Update evidenze scientifiche vaccino bivalente anti-HPV16 e 18, adiuvato AS04: Cervarix® - PowerPoint PPT Presentation

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  1. Update evidenze scientifiche vaccino bivalente anti-HPV16 e 18, adiuvato AS04: Cervarix®

  2. Studio Fase II b: follow- up a 7,3 aa

  3. studi di Fase IIb:follow-up a lungo-termine HPV 023 HPV-001 N=1113 HPV-007N=776 Interim analisi1 4.5 yrs2 5.5 yrs 6.4 yrs3 7.3 yrs4 9.5 aa follow-up popolazione HPV-naïve 1.Harper D et al. Lancet 2004; 364:1757–1765; 2. Harper D et al. Lancet 2006; 367:1247–1255; 3. The GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group. Lancet 2009. DOI:10.1016/S0140-6736(09)61567-1. 4. Adapted from De Carvalho N et al. 25th International Papillomavirus Conference (Abstract P-29.15), 2009.

  4. livelli degli anticorpi ≥13- volte + alti dei livelli indoti dall'infezione naturale livelli degli anticorpi ≥11- volte + alti dei livelli indoti dall'infezione naturale Cervarix® mantiene livelli anticorpali elevati e sostenuti fino a 7.3 anni Sieropositività ≥ 98% in ogni momento 10,000 1,000 100 HPV 16 EU/ml 10 1 0 7 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68 82-83 mesi 69–74 75–76 77–82 83–88 Seropositività ≥ 98% in ogni momento 10,000 1,000 HPV 18 EU/ml 100 10 1 69-74 75-76 77–82 83–88 0 7 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68 Mese Adapted from De Carvalho, N et al. 25th International Papillomavirus Conference (Abstract P-29.15), 2009.

  5. Studio di Efficacia di Fase III in giovani donne (PATRICIA trial) Paavonen J et al. Lancet 2009

  6. studio 008 PATRICIA PApillomaTRIalagainstCancerInyoungAdults • analisi finale al raggiungimento di 36 casi CIN2+ da HPV16/18 • follow-up di circa 3 anni • valutazione dell'efficacia vaccinale anche verso lesioni causate da ceppi oncogeni non contenuti nel vaccino • analisi di efficacia in una popolazione allargata "sessualmente attiva" Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 - 314

  7. Lancet online - 7 luglio 2009 il vaccino anti-HPV16/18 adiuvato AS04 si mostra molto efficace verso CIN2+ associate a HPV16/18 e a ceppi oncogeni non contenuti nel vaccino Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 - 314

  8. disegno dello studio • Randomizzato 1:1, controllato in doppio cieco di Fase III • partecipanti: 18,644 giovani donne tra 15–25 anni • soggetti trattati con Cervarix® (n = 9319) o con vaccino di controllo Hep A (n = 9325) a 0, 1 e 6 mesi • Procedure: • esame ginecologico e raccolta campione cervicale (ogni 12 mesi) • HPV DNA test (ogni 6 mesi) • campione siero per valutazione immunologica Paavonen J et al. Lancet 2009

  9. disegno dello studio Vaccino anti-HPV 16/18 adjuvato AS04 (Cervarix™) Randomizzazione fine follow up dello studio Controlli (Vaccino Epatite A) Mese 0 6 7 12 18 24 30 36 48 1 Visita 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Analisi ad Interim osservazione media 14.8 mesi (dopo la dose 1) Analisi Finale osservazione media 39.4 mesi (dopo la dose 1) Lancet 2007 Lancet 2009 Paavonen J et al. Lancet 2007; 369: 2161-70 Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 - 314

  10. coorti considerate • TVC • N = 18,644 • ≥ 1 dose • include tutte le donne, indipendentemente dallo stato HPV, al basale Rappresenta tutta la popolazione randomizzata, di tutte le fasce di età (15-25 anni) corrisponde grossolanamente alleragazze mai esposte al virus, target della Vaccinazione di Massa • TVC-naïve • N = 11,641 • ≥ 1 dose • Al mese 0: • citologia normale • HPV DNA negativo per 14 tipi oncogeni HR • sieronegative per HPV-16 e -18 corrisponde grossolanamente alle giovani donne, sessualmente attive • ATP • N = 16,162 • nessuna violazione al protocollo • 3 dosi • citologia normale o di basso grado al mese 0 • include donne non HPV-naïve Paavonen J et al. Lancet 2009

  11. efficacia verso CIN2 e CIN3+ da HPV-16/18 Coorte TVC naïve analisi primaria  Corrisponde all’analisi “grezza” senza esclusione delle eventuali lesioni attribuibili ai ceppi HPV16 e 18. Paavonen J et al. Lancet 2009

  12. efficacia verso singoloceppioncogeniinfezionipersistenti a 6M e lesioni CIN2+Coorte TVC Supplement to Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 - 314

  13. efficacia verso ceppi oncogeni più frequenti Coorte TVC naïve Paavonen J et al. Lancet 2009

  14. efficacia verso le lesioni CIN2+ e CIN3+ indipendentemente dal tipo di HPV nella lesione Coorte TVC naïve prevalenza di HPV 16/18 nelle lesioni di alto-grado (CIN 2/3) stimata nel mondo: 52%1 1.Bosch et al. Vaccine 2008, 26S:K1-K16 Paavonen J et al. Lancet 2009

  15. Riduzione procedure colposcopiche e chirurgichePotenzialeeffettoper la sanitàpubblicaCoorti TVC e TVC-naïve Paavonen J et al. Lancet 2009

  16. datidisicurezzaCoorte TVC • nessun decesso era associabile al vaccino, in ogni gruppo Paavonen J et al. Lancet 2009

  17. dati di sicurezza: esiti in gravidanzacoorte TVC Paavonen J et al. Lancet 2009

  18. Efficacia: elevata efficacia di Cervarix® nella prevenzione delle CIN2+ associate a HPV-16, HPV-18, e HPV-16/18 cross-protezione verso singoli ceppi non -vaccinali, inclusi HPV-31, HPV-33, e HPV-45 Conclusioni 1 • Questi dati consentono di ipotizzare che l'efficacia • cross-protettiva di Cervarix® • possa aggiungere 11-16% di protezione addizionale • verso il cancro cervicale • oltre e in più rispetto alla protezione assicurata verso HPV 16/18 Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 - 314

  19. Immunogenicità: la cinetica dei titoli anticorpali verso HPV-16 e -18 indotti dal vaccino sono del tutto sovrapponibili ai profili precedentemente riportati1,2 Sicurezza: il profilo di sicurezza del vaccino anti-HPV16/18 adiuvato AS04 è risultato in generale simile al gruppo di controllo il vaccino ha evidenziato un profilo di tollerabilità in linea con i precedenti trials 3 Conclusioni 2 • Harper DM et al. Lancet 2004; 364: 1757-65 • Harper DM et al. Lancet 2006; 367: 1247-55 • Descamps D et al. Human vaccines 2009; 5:332-40 4. Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 314

  20. Confronto di immunogenicita’ e sicurezza tra i vaccini anti-papilloma virus (HPV) Cervarix™ e Gardasil® in donne sane di eta’ compresatra 18 e 45 anni Einstein et al Human Vaccines October 2009

  21. 7 agosto 2009 - Human Vaccines online 1° confronto diretto tra i due vaccini: superiorità immunologica del vaccino bivalente Einstein MH, Human Vaccines 5:10, 1-15; October 2009.

  22. Popolazione in studio: 1042 donne sane di età tra i 18-45 anni stratificate per età 18-26 aa 27-35 aa 36-45 aa • Disegno sperimentale: Cieco per lo sperimentatore, randomizzato controllato, con 2 gruppi: Cervarix™ (N=521) Gardasil® (N=521) • Schedula vaccinale: Tutte le donne hanno ricevuto 4 dosi al mese 0, 1, 2 e 6 • Durata: 7 mesi seguiti da 17 mesi di follow-up Einstein et al Human Vaccines October 2009

  23. confrontoanticorpi anti-HPV16 neutralizzantinelsiero adattato da Einstein et al Human Vaccines October 2009

  24. confrontoanticorpi anti-HPV18 neutralizzantinelsiero adattato da Einstein et al Human Vaccines October 2009

  25. risultatiAnticorpi neutralizzanti nelle CVS (Mese 7) Anticorpi misurati a livello delle secrezioni cervicovaginali (CVS) con metodologia PBNA e ELISA (ATP cohort) PBNA ELISA Einstein MH, Human Vaccines 5:10, 1-15; October 2009.

  26. risultatiCellule B di memoria specifiche per HPV-16 e HPV-18 Numero cellule B di memoria nelle pazienti responders * ATP cohort 10,000 p < 0.0001 p < 0.0001 Frequency of HPV-16/18-specific memory B-cells 1,000 100 Cervarix™ Gardasil® 10 HPV-18 HPV-16 *Cervarix: cellule B di memoria2.7 volte più numerose, per ambedue i ceppi, rispetto a Gardasil® Einstein et al Human Vaccines October 2009

  27. Cellule T di memoria cellule T (CD4+) al mese 7 significativamente più alte con Cervarix™ vs Gardasil® p=0.0003 p=0.0007 p-value was computed byANOVA on the log10 frequencies adapted by Moris P, oral comunication FIGO oct 2009.

  28. Reattogenicita’ e sicurezza Coorte TVC Sintomi locali “*solicited” almeno uno entro 7 giorni dalla vaccinazione Tutti i sintomi si sono risolti spontaneamente e senza conseguenze (durata media ≤3.3 giorni) Einstein et al Human Vaccines October 2009 *Solicited: non riferiti dal paziente

  29. Reattogenicita’ e sicurezza Coorte TVC Sintomi generali “solicited” almeno uno entro 7 giorni dalla vaccinazione L a maggior parte dei sintomi sono risultati temporanei e di media/moderata severita’ Einstein et al Human Vaccines October 2009

  30. Reattogenicita’ e sicurezzaCoorte TVC Gravidanze N = number of women with at least one documented dose and diary card data available; n = number of subjects with event * at the time of the analysis Einstein et al Human Vaccines October 2009

  31. follow up a 18 mesi Cervarix® mantiene livelli di anticorpi neutralizzanti significativamente più alti di Gardasil® anche a 18 mesi (p<0,0001) • per HPV 16, livelli di anticorpi più alti di 2.4 - 5.1 volte • per HPV 18, livelli di anticorpi più alti di 7.9 - 9.8 volte Einstein M. Et al. Eurogin 2010; Montecarlo Feb 17–21, 2010

  32. follow up a 18 mesi Risposta immune mediata dalle cellule B • % di donne “responders” con cellule B di memoria specifiche • più alta con Cervarix • per HPV 16: CVX 86.7% vs GDS 58.6% (p = 0.0112) • per HPV 18: CVX 74.5% vs GDS 45.2% (p = 0.0087) Einstein M. Et al. Eurogin 2010; Montecarlo Feb 17–21, 2010

  33. follow up a 18 mesi Risposta immune mediatadalle cellule T CD4+ • % di donne “responders” con cellule T CD4+ di memoria specifiche • significativamente più alta con Cervarix • cellule CD4+ specifiche circolanti significativamente più numerose con Cervarix: • - per HPV 16: GMR* 2.89 (p = 0.0001) • - per HPV 18: GMR* 2.86 (p = 0.0012) Einstein M. Et al. Eurogin 2010; Montecarlo Feb 17–21, 2010 *GMR = Geometric Mean Ratio

  34. Correlazione livelli anticorpali serici e CVS 3 15-25 years R = 0.9114 R = 0.8235 26-45 years 2.5 46-55 years R = 0.9328 2 1.5 1 0.5 0 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 Women 15-55Y; Mo 24 (ELISA) Anti-HPV-16 Anti-HPV-18 Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in CVS Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in CVS Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in serum Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in serum Livelli Ab serici + elevati Livelli Ab + elevati nel sito di infezione – dove c’è maggiore necessità Schwarz et al. 2008