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Review. 关于疼痛 成因 ：各种强烈的伤害性刺激→主观感觉。 危害 ：痛苦；紧张、恐惧等情绪反应；植物神经功能紊乱；甚至神经性休克。 分类 ： 躯体痛：急性痛 ( 锐痛 ) 、慢性痛 ( 钝痛 ) 内脏痛 : 神经痛 :. Chapter 19 Analgesics( 镇痛药 ) Chapter 20 Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs ( 解热镇痛抗炎药 ). Department of pharmacology ： 辛志伟. Purpose and Requirement.
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Review 关于疼痛 成因：各种强烈的伤害性刺激→主观感觉。 危害：痛苦；紧张、恐惧等情绪反应；植物神经功能紊乱；甚至神经性休克。 分类： 躯体痛：急性痛(锐痛)、慢性痛(钝痛) 内脏痛: 神经痛:
Chapter 19Analgesics(镇痛药)Chapter 20 Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs (解热镇痛抗炎药) Department of pharmacology：辛志伟
Purpose and Requirement Master：吗啡的作用、作用原理、用途及不良反应；解热镇痛抗炎药的基本作用、作用 机理、用途。 Be familial with：哌替啶、喷他佐辛、罗通定的作用特点、用途、主要不良反应；阿司匹林、对乙酰氨基酚的作用、用途、不良反应。 Know：其它镇痛药、阿片受体阻断药、解热镇 痛抗炎药的特点及用途。 English words：吗啡 morphine；哌替啶 pethidine, 度冷丁 dolantin；阿司匹林 aspirin
Sect.1Introduction 一、概念(Concept) 镇痛药是一类主要作用于CNS，能选择性消除或缓解疼痛的药物。 注意： 1.不同于麻醉药和非甾体抗炎药 2.多数有依赖性，属麻醉药品。 二、疼痛与镇痛 成因：各种强烈的伤害性刺激→主观感觉。 危害：痛苦；紧张、恐惧等情绪反应；植物神 经功能紊乱；甚至神经性休克。
分类：躯体痛：急性痛(锐痛)、慢性痛(钝痛) 内脏痛: 神经痛: 镇痛的意义：解除病人痛苦，防止休克的发生。 三、The mechanism of actions of analgesic drugs 激动阿片受体→增强内源性抗痛系统功能→消除疼痛并缓解伴发的情绪反应。 (一)内源性抗痛系统 1.组成： 脑啡肽能神经元 内阿片肽：包括脑啡肽、内啡肽、强啡肽等近20种 阿片受体：包括各种亚型 相关神经元：与痛觉传导有关的神经元
2.阿片受体 1)亚型：( 1、 2)、(1、2)、(1、2、3) 2)分布：广泛分布于中枢及外周，在中枢的高密度分布区有：①边缘系统、蓝斑核：与情绪、精神活动、镇静、欣快感有关。 ②脊髓罗氏胶质区(脊髓平面)、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质(脊髓平面以上)：与镇痛作用有关。 ③延髓极后区、孤束核：与恶心、呕吐、镇咳、抑制呼吸、胃液分泌等有关。 3)激动时的效应： 4)阿片受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂 Tab. Tab.
Back 各型阿片受体激动时的效应
Back 各类药物对阿片受体的激动作用 +：激动； –：拮抗；0：无作用
Sect.2 The Drugs Used usually 一、 阿片受体激动药 吗啡(Morphine) Pharmacokinetics 可经消化道粘膜、鼻粘膜及肺吸收。口服易吸收，但首过效应强，生物利用度低，故常注射给药。约1/3与血浆蛋白结合，游离型可迅速分布于全身，进入CNS量虽少，但已足以发挥作用。可透过胎盘，主经肝代谢，少量原形经肾、乳汁及胆汁排泄，t1/2 2.5－3h.
Effects 1. On CNS： “三镇一抑二兴奋” （1）镇痛：强而持久(4～5h)，为最有效的镇痛药，对各种疼痛均有效，但对持续性钝痛﹥间断性锐痛。 机理：激动痛觉传导通路（包括罗氏胶质区、丘脑、脑室及导水管周围灰质）的阿片受体→抑制痛觉传导，提高痛阈值。
（2）镇静：明显。 1）解除疼痛伴随的情绪反应，提高对疼痛 的耐受力，环境安静易入睡，但易醒。 2）可使用药者产生欣快感，易促使滥用和依赖性。 机理：激动边缘系统、网状结构、丘脑下部、杏仁核、纹状体阿片受体→提高对疼痛的耐受力。
（3）镇咳：强大，对多种原因引起的咳嗽均有镇咳作用，但因成瘾性大，不作镇咳药用。（3）镇咳：强大，对多种原因引起的咳嗽均有镇咳作用，但因成瘾性大，不作镇咳药用。 机理：激动孤束核阿片受体→抑制咳嗽中枢 （4）抑制呼吸：治疗量即出现，急性中毒时， 主要死于呼吸麻痹。 机理：激动呼吸中枢阿片受体→降低其对 CO2的敏感性→呼吸浅、慢。
（5）缩瞳：激动中脑盖前核阿片受体→兴奋 动眼神经缩瞳核→缩瞳，中毒时瞳 孔呈针尖样。 （6）催吐：激动极后区阿片受体→兴奋 CTZ→恶心、呕吐
2.兴奋平滑肌： （1）胃肠： 兴奋胃肠平滑肌、括约肌→抑制胃肠蠕动 抑制消化液分泌→肠内容物干燥 抑制CNS→便意迟钝 机理： 激动CNS及胃肠平滑肌阿片受体 便秘
（2）治疗量收缩胆道平滑肌、奥迪氏括约肌 →胆内压↑ （3）治疗量收缩输尿管、膀胱括约肌→尿潴 留 （4）大剂量收缩支气管平滑肌：支气管哮喘 者禁用
3.扩张血管： 周围血管扩张→体位性低血压 脑血管扩张→颅内压↑，颅脑损伤者禁用 机理： 1） 促组胺释放 2） 兴奋孤束核阿片受体→抑制血管运动中枢 3）抑制呼吸→CO2↑→脑血管扩张 4.其它：
Clinical Uses 1.镇痛：仅用于它药无效之剧痛。 注意： 1)内脏绞痛应合用解痉药：如阿托品等。 2)分娩止痛禁用：经胎盘、乳汁进入胎、婴儿体内→窒息 、呼吸抑制；降低子宫对催产素的敏感性→产程延长。 3)心绞痛、心肌梗塞者，需BP正常时方可用
2.心源性哮喘：在使用强心苷、氨茶碱及吸氧的基础上加用吗啡可产生良好效果。2.心源性哮喘：在使用强心苷、氨茶碱及吸氧的基础上加用吗啡可产生良好效果。 扩张血管(A、V)→心脏负担↓ 镇静→消除紧张、焦虑、恐惧→耗氧↓ 抑制呼吸→缓解呼吸急促表浅(提高呼吸效率) 注意：伴昏迷、休克、严重肺功不全、痰多、 支气管哮喘者禁用。 3.止泻：适于急、慢性消耗性腹泻，常用阿片酊或复方樟脑酊，感染性腹泻须与抗菌药合用。
Adverse Effects 1.Side effect：眩晕、恶心、便秘等，新生婴儿易致呼吸抑制，临产妇、哺乳妇禁。 2.Tolerance and dependence: 反复使用可产生耐受性；因可产生欣快感，反复用药易出现依赖性(一般连用一周，个别2～3d即可成瘾)。戒断症状：烦燥不安、失眠、流涎、出汗、呕吐、腹痛等，重者虚脱、休克、意识丧失。应严格按《麻醉药品管理条例》控制使用。 成瘾的治疗：一般停药6～7天可脱瘾，但为减轻停药期间的戒断症状，可使用成瘾性较小的美沙酮和二氢埃托啡。因后两药应用时间不长，故一般不会产生依赖性。
3.Acute poisoning：昏迷，瞳孔呈针尖样(晚期 可散大)，呼吸浅、慢或不规则，BP↓等， 多死于呼衰。 Save：人工呼吸，吸氧(不可吸纯氧，中 毒者靠低氧血症维持自主呼吸) 纳洛酮0·4-0·8mg静注或尼可刹米0·25～0·5缓慢静注
Contraindications: 1.诊断未明的疼痛 2.分娩止痛、哺乳妇止痛：易透过胎盘、乳汁→窒息、呼抑，对抗催产素对子宫兴奋作用→产程延长 3.支气管哮喘、肺心病、阻塞性肺疾病 4.颅脑损伤、颅压增高者 5.严重肝功不全者：吗啡主经肝代谢。
Drug Interaction 1.镇静催眠药、抗精神病药、三环类抗抑郁药、抗组胺药可增强或延长吗啡的中枢抑制作用。 2.吗啡可降低噻嗪类利尿药的利尿作用。 3.长期应用吗啡可增强抗凝血药的作用，使凝血酶原时间延长。
可待因(codeine，甲基吗啡)祥见表2 口服吸收好，首过消除少，主经肝代谢，其中大约有10％可脱甲基转化为吗啡。 其镇痛力为吗啡的1/12；镇咳力为吗啡的1/4；镇静作用不明显；抑制呼吸、降压、依赖性均弱于吗啡。主用于轻、中度疼痛及剧烈干咳(为典型的中枢性镇咳药)。
Back opium alkaloids
B. Synthetic opioid analgesics 哌替啶、阿法罗定、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛、二氢埃托啡等 哌替啶(pethidine,度冷丁) 最常用，口服或注射均易吸收，皮下注射约10分显效，持续2～4h，可透过胎盘，也可少量经乳汁排泄，主经肝代谢(哌替啶酸和去甲哌替啶，后者可兴奋中枢)后，随尿排出，t1/2为3h。
Effects and Clinical Uses 1.镇痛：为吗啡的1/8～1/10，持续2～4h （1）各种剧痛：创伤、术后、内脏绞痛(与 阿托品合用)、癌痛等。 （2）分娩止痛：估计2-4h内胎儿不能娩出时 (抑呼吸) 2.镇静：显著 （1）常组成冬眠合剂—人工冬眠疗法 （2）麻醉前给药：消除对手术的紧张、恐惧情 绪，增强麻醉药的镇痛作用，减少麻醉药 用量。
3.呼吸抑制：较弱且持续时间较吗啡短，2 h后开始恢复，用于治疗心源性哮喘。 4.兴奋平滑肌：较吗啡弱而短(可能与其兼有阿托品样作用有关)，不致便秘，大剂量→支气管收缩，不能对抗催产素兴奋子宫作用→妊娠末期不影响子宫节律性收缩，不延长产程。 5.扩血管：与吗啡相似。 6.可兴奋CTZ，并增加前庭的敏感性：故可引起恶心、呕吐、眩晕等。
Adverse Effects 1.一般反应：口干、出汗、眩晕、呕吐、心动过速、体位性低血压等。 2.抑制呼吸：对肺功能障碍、颅脑损伤、脑压高者禁用。 3.成瘾性：较吗啡轻(连用一周耐受、两周成瘾) ，短时使用。 4.急性中毒：呼吸抑制、散瞳、震颤、肌肉痉挛、反射亢进、惊厥等，解救时应合用抗惊厥药。 禁忌症同吗啡
（三）other analgesics 本类药作用机理与阿片受体无关。镇痛力较弱，不抑制呼吸，无依赖性，属非麻醉性镇痛药。 延胡索乙素(其左旋体—罗通定) Features 1.镇痛力介于镇痛药与解热镇痛药之间，机理不祥。 2.无成瘾性，抑制呼吸轻，适于慢性钝痛。 3.有明显镇静、催眠作用，适于疼痛性失眠。 4.久用可引起锥体外系反应。
Other analgesics 抑制 呼吸 显效 （mim） 维持 （h） 镇痛 镇静 成瘾 Drug 用 途 罗痛定 延胡索乙素 1/12- 1/20 中药 + ± 0 p.o.10-30 2-5 止痛（慢性钝痛） 失眠
Ⅲ. Opium Receptor Blockers 纳洛酮(naloxone) Pharmacokinetics 口服因首过消除强，效力仅为注射给药的1/50。故多用注射给药。半衰期为1小时，故常需多次给药。 Effects and Clinical Uses 选择性阻断阿片受体，翻转阿片受体激动药的作用。用于： 1.治疗阿片类药物中毒：翻转其作用 2.诊断阿片类药物依赖性：诱发戒断症状。 3.治疗休克及昏迷：多伴有内啡肽增多。 4.试用于治疗急性酒精中毒。
Opium Receptor Blockers Drug Features Uses 纳洛酮阻断阿片受体翻转阿片类 诊断依赖性，解救 药物作用,显效快 阿片类药物中毒 纳曲酮同上而作用更强(2倍)， 同上 更持久(24h)
Ⅰ. Introduction A. Concept： Antipyretic, Analgesic and anti-inflammatory drugs (解热镇痛抗炎药) are a kind of drug which have antipyretic effect and analgesic effect, and most of them have anti-inflammatory effect yet. These drugs can be called non-steroid anti-inflammatory drugs (非甾体抗炎药，NSAIDs), because their chemical construction and action mechanism is differed from steroid hormones.
B. Classification of Antipyretic,Analgesic and anti-inflammatory drugs： 苯胺类 吡唑酮类 有机酸类 其它 对乙酰氨基酚 保泰松 阿司匹林 吲哚美辛 舒林酸 萘丁美酮 双氯芬酸 芬布芬 布洛芬 萘普生 吡罗昔康、美洛昔康 尼美舒利 甲酸类 乙酸类 丙酸类 水杨酸类 吲哚乙酸类 茚乙酸类 萘乙酸类 邻氨苯乙酸类 苯乙酸类 羧酸类 烯酸类 苯丙酸类 萘丙酸类 苯并噻嗪类
C. Biosynthesis of PGs： 解热镇痛药尽管化学结构各不相同，但均有最基本的作用机理，即抑制PG合成酶。 PGs(prostaglandins)的基本结构是含一个五元环的二十碳不饱和脂肪酸。有A、B、C、D、E、F、G、H、I共9个类型，广泛存在于体内各组织中，生理作用广泛。 Fig.
细胞膜磷酯 Biosynthesis of PGs 磷酯酯A2 糖皮质激素 酯加氧酶 花生四烯酸 白三烯（LTs) 血小板活化因子（PAF） 解热镇痛药 PG合成酶 （环氧酶） 环内过氧化物 PGG2、H2 增加血管通透性、收缩支气管、趋化白细胞 前列环素合成酶 动脉上皮C内 血小板内 TXA2合成酶 扩张血管、增加血管通透性、收缩支气管、趋化白细胞 异构酶还原酶 PGD2 PGE2 PGF2a PGI2 TXA2
部份药物对COX-1和COX-2的IC50(M)及COX-2/COX-1的比值部份药物对COX-1和COX-2的IC50(M)及COX-2/COX-1的比值
D. Basic Effects and Clinical Uses Fig. 1.The antipyretic Effect ： Mechanism: 抑制体温调节中枢PG合成 升高的调定点恢复正常 体温恢复正常(祥见图2) Feature：只能使发热的机体体温降至正常，而不降低正常体温(与氯丙嗪不同)。 Uses：可用于各种原因引起的发热(对症)
丘脑下部体 温调节中枢 病毒、细菌、寄生虫等及其代谢物、 织分解物、 抗原抗体复合物 外热原（脂多糖） 内热原（IL-1） 解热镇痛药 吞噬细胞 PG合成↑ 体温调定点↑ （产热↑、散热↓） 发热 back 解热镇痛药的解热作用机理
说明： （1）发热利弊 利：WBC↑、吞噬C活性↑、抗体↑；热程 、热型有利诊断 弊：消耗体力，降低酶活性→烦燥、失眠、 头痛、谵妄、惊厥等 （2）Notice： 1）诊断不明不滥用 2）不可过量：可致虚脱、休克 3）需配合对因治疗措施
Fig. 2.Analgesic effect：具有中等镇痛作用，主要对炎症或组织损伤所致疼痛有效。 Mechanism：抑制损伤或炎症局部PGs合成 Feature： 1) 镇痛力﹤镇痛药，对锐痛、内脏绞痛等无效。 2) 无成瘾性，不抑制呼吸。 3）作用部位主要在外周(不排除有中枢作用的参与)。 Uses：适于各种慢性钝痛(头痛、牙痛、神经痛、肌痛、关节痛、痛经、炎症性疼痛)。
疼痛 痛觉 感受器 （－） 解热镇痛药 缓激肽 5－羟色胺 组织胺 前列腺素 损伤 炎症 致痛 物质 局部组织 增强其它 致痛物质 的致炎、 致痛作用 增敏作用 （－） 图3 解热镇痛药的镇痛作用机理 说明： （1）PG不仅致痛，尚可提高感觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性，也能扩 张血管，增加其通透性。 （2）本类药虽镇痛力弱，但不抑制呼吸，无成瘾性，故常用于一般钝痛。 （3）本类药镇痛部位主要在外周，不同于镇痛药。
3.消炎、抗风湿作用： 除苯胺类外，均有此作用。 机理：（1）抑制PG合成： （2）抑制溶酶体酶的释放 （3）抑制WBC活性 特点：（1）无特异性，只能对症不能对因。 （2）抗炎作用﹤糖皮质激素，但不良反 应较少，故常用。 用途：可用于各种炎症，包括风湿、类风湿关节炎等。
Ⅱ. The Drugs Used frequently 乙酰水杨酸(aspirin,醋柳酸、阿斯匹林) Pharmacokinetics Absorption: rapidly; small in stomach, most in small intestine;Tpeak1－2h. Distribution：80% to 90% bind with albumin; saturable Metabolism：(与甘氨酸、葡萄糖醛酸结合)，剂量﹤1g时按恒比消除t1/2 3～5h; ﹥1g时按恒量消除，可延至于t1/2 5～30h，最后随尿排出，碱化尿液可促进其排泄，故本品中毒解救时，应碱化尿液。
Effects and Clinical Uses 1.解热、镇痛作用较强：常用于发热、感冒头痛、慢性钝痛，疗效明显。0·3～0·6tid 2.消炎、抗风湿作用强：疗效确实，为诊治风湿、类风湿性关节炎之首选药。对急性风湿热24～48h退热，并缓解关节红、肿、痛，但需用较大量。1～1·5qid, 疗程一般6～8w。
3.抗血小板聚集作用：可用于防止血栓形成(冠心病、中风等)，小剂量(50mg)即可不可逆地抑制血小板内COX，使TXA2合成↓→抑制血小板聚集和释放，持续4～7d，但加大剂量此作用反而减弱，甚或消失。3.抗血小板聚集作用：可用于防止血栓形成(冠心病、中风等)，小剂量(50mg)即可不可逆地抑制血小板内COX，使TXA2合成↓→抑制血小板聚集和释放，持续4～7d，但加大剂量此作用反而减弱，甚或消失。 机理：小量：抑制TXA2合成 大量：抑制TXA2及PGI2合成(TXA2合 成酶比PGI2合成酶对本品更敏感)
