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Orale Antikoagulation Management der Therapie. Margot Egger 29.09.2011. OAK- Therapie. Einleitung (Indikationen, Messprinzipien) Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen Unterbrechen der OAK bei Eingriffen Patientenselbstmanagement der OAK

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Presentation Transcript
slide1

Orale Antikoagulation

Management der Therapie

Margot Egger

29.09.2011

slide2

OAK- Therapie

  • Einleitung (Indikationen, Messprinzipien)
  • Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen
  • Unterbrechen der OAK bei Eingriffen
  • Patientenselbstmanagement der OAK
  • Neue orale Antikoagulatien
slide3

Pathophysiologie

  • 1. Phase
  • Faktor X-
  • Aktivator
  • 2. Phase
  • Faktor II-Aktivator
  • 3. Phase
  • Fibrinbildung

Reagenz: part. Thromboplastin – z.B. Kaolin

Plättchenfakt. 3 (aPTT)

(Faktor XII) Gewebsthromboplastin (=TF)

Faktor XI

Faktor IXReagenz:

Faktor VIII Faktor VII Thromboplastin

Ca 2+ Ca 2+ (Quickwert, INR)

Faktor X

Faktor V Reagenz:

Ca 2+ Thrombin (TZ)

Prothrombin (II) Thrombin

Fibrinogen (I) Fibrin

Faktor XIII, Ca 2+

Josso-

Loop

Modifiziert nach Jaenecke J, 1996

slide4

Orale Antikoagulantien in Österreich

Handelsname Marcoumar Sintrom

____________________________________________________________________________________________________________

Hersteller Roche Novartis

Generischer Name Phenprocoumon Acenocoumarol

mg pro Tablette 3 mg 4 mg

Einsetzen der Wirkung 48-72 h 36-48 h

nach Einnahme

Normalisierung der Gerin- 7-14 Tage 3-8 Tage

nung nach Therapie-Ende

Plasma Halbwertszeit 160 h 8 h

____________________________________________________________________________________________________________

Kontrolle INR/Quick INR/Quick

slide5

OAK Therapie

Sekundärprophylaxe nach venösen Thromboembolien

Primärprophylaxe zur Prävention von cerebralen Embolien bei Patienten mit künstlichen Herzklappen oder chronischem Vorhofflimmern

OAK in diesen Indikationen sehr effektiv, führen zu einer

relativen Risikoreduktion um bis zu 75%.

Allerdings haben OAK enge therapeutische Breite

(Komplikationen wie Blutung, Embolie), deswegen regelmäßige

Kontrollen und häufige Dosisanpassungen.

slide6

Indikationen für OAK

  • Flimmerarrhythmie
  • Z.n. Kunstklappenimplantation
  • Biologische Prothesen: Aortenpos. 6 Wo., Mitralpos. 12 Wo.
  • Venöse Thromboembolien (PE, TVT, Hirnsinus, Mesenterialvenen)
  • Intracardiale Thrombenbildung
  • Dilatative Cardiomyopathie
  • Paradoxe Embolien
  • Re-Insult
  • Geplante Kardioversion: INR 2-3 über 3 Wo., danach noch 4-6 Wo.
  • Keine Indikationen: Erst-Insult, PAVK (Ausnahmefälle!), KHK, ACBP, PTCA
slide7

Therapeutische Bereich

  • INR 2.0 – 3.0
  • Flimmerarrhythmie
  • VTE (TVT / PE)
  • Rheumat. Klappenerkrankung
  • Mechan. Aortenklappen
  • Biologische Klappen
  • Dilatative CMP
  • Cardioversion
  • Rezidivierende Insulte
  • Paradoxe Embolien
  • Antiphospholipid Syndrom
  • INR 2.5 – 3.5
  • Mechan. Mitralklappen
  • Mechan. Aortenklappen + VHF
slide8

Cumarine vs. Heparin - Wirkmechanismus

AT3

AT3

AT3

AT3

F Xa

F Xa

AT3

F IIa

F IIa

  • Vit K-Antagonisten (kompetitiv)
  • Vit K-abhängig: II, VII, IX, X und Protein C+S
  • HWZ: VII 2-6h, IX 18-30h, X 40-60 h, II 48-72h
  • Heparin-Cofaktor = Antithrombin 3
  • Komplexbindung Heparin + AT3
  • Inaktivierung von F IIa und F Xa
  • Danach Lösung von Heparin aus dem Komplex, steht erneut zur Verfügung “Katalysatorwirkung“

Inaktiver F Aktiver F

Carboxylase

Vit K Vit K-epoxid

Red. Red.

Vit K

Hemmung durch Cumarin-Derivate

Heparin Cumarine

NMH

UFH

Jaenecke J, 1996; Haas S, 1996

slide9

Prothrombinzeit (PTZ, Quick, Thrombotest)

%

100%-5 sec

100

50

50%-11 sec

0

25%-48 sec

sec

0

50

100

  • Aufstellung der Bezugskurve: 100%-Wert = unverdünntes Citrat-Blut 50%-Wert = 1Teil Blut + 1 Teil NaCl 25%-Wert = 1Teil Blut + 3 Teile NaCl
  • Alle später gefundenen Gerinnungszeiten können dann als Quick-Wert in % der Norm abgelesen werden
  • Cave: Verwendung von Thromboplastinen unterschiedlicher Hersteller Hepatoquick 10-20% (Roche) Thrombotest 5-15% (Axis Shield) Prothrombinzeit 15-36% (Dade Behring) Normotest 12-30% (Axis Shield)
  • Praktisch keine Vergleichbarkeit der ermittelten Quick-Werte in %
slide10

INR (International Normalized Ratio)

  • Die INR (International Normalized Ratio) ist die neue, weltweit empfohlene Einheit für die Thromboplastinzeit.
  • Die INR erlaubt einen weitgehenden Vergleich der Gerinnungsmesswerte trotz unterschiedlicher Thromboplastine.
  • Formel zur Berechnung der INR:
  • Prothrombinratio

ISI

Aktuelle Gerinnungszeit des Patienten, gemessen in sec

INR =

Gerinnungszeit für den 100%-Wert, gemessen in sec

slide11

Wie verhält sich die INR zum Quick?

Zunehmende Therapeutischer Zunehmende

Thrombosegefahr Bereich Blutungsgefahr

Quick

100% 28% 9%

INR

1 2.0 4.5

slide12

OAK-Therapie

  • Einleitung (Indikationen, Messprinzipien)
  • Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen
  • Unterbrechen der OAK bei Eingriffen
  • Patientenselbstmanagement der OAK
  • Neue orale Antikoagulantien
slide13

Ziele bezüglich OAK-Therapie

  • Entsprechende Indikation
  • Richtiger individueller therapeutischer Zielbereich
  • Meßeinheit – INR
  • Hohe TTR (time in therapeutic range)
  • Maximale therapeutische Effektivität

+ Reduktion von Blutungskomplikationen

Ansell J, Chest 2001

slide15

Einleitung / Absetzten der OAK

  • 1. TAG 3 Tabletten
  • 2. TAG 2 Tabletten
  • 3. TAG  1 Tablette – INR/Quickwert-Kontrolle
  • (dann 2-3 mal pro Woche für etwa 1-2 Wochen, später alle 4-6 Wochen)
  • cave: Alter(Bedarf von Marcoumar bzw. Sintrom vermindert)
  • Heparin evtl. 3-4 Tage überlappend im therapeutischen Bereich (initial Quickveränderung durch Faktor VII Abfall)
  • Absetzenabrupt (Ausschleichen nicht notwendig)

Modifiziert nach Ansell J, Chest 2001

slide16

INR - Schwankungen

  • Wechselwirkung mit anderen Medikamenten
  • Krankheiten (fieberhafte Erkrankungen, Leberschäden, Herzschwäche, Durchfall, Schilddrüsenüber- bzw. Unterfunktionen, Fettleibigkeit) – cave: antibiotische Behandlung
  • Ernährung (Einfluss von Vitamin K in der Nahrung)
  • Patientencompliance
  • (unerwartet – nicht erklärbar)

Ansell J, Chest 2001

slide17

Medikamenteninteraktion - steigende INR

  • Analgetika – z.B. Ambene®, Rheumesser®, Parkemed®, sowie COX-2 Hemmer (Celebrex®, Vioxx®)
  • Blutfettsenkende Medikamente – z.B. Sortis®, Pravachol®, Zocord®, Bezafibrat®, Fenolip®
  • Schilddrüsenhormone – z.B. Euthyrox®, L-Thyroxin®, Thyrex®
  • Harnsäuresenkende Medikamente – z.B. Urosin®, Zyloric®, Purinol®, Gichtex®
  • Amiodaron / Propafenon – z.B. Sedacoron®, Rytmonorma®
  • Testosteron / Anabolika – z.B. Andriol®, Testoviron®
  • Chemotherapeutika / Antibiotika – Sulfamethoxazol (Bactrim®), Metronidazol (Anaerobex®), Markolidantibiotika (Klacid®)
slide18

Medikamenteninteraktion – sinkende INR

  • Orale Antidiabetika – z.B. Glucophage®, Orabet® Metformin®
  • Antiepileptika – Carbamazepin wie z.B. Tegretol® und Neurotop®, Phenytoin wie z.B. Epanutin® und Epilan D®, Barbiturate wie z.B. Maliasin® und Mysoline®
  • Östrogene
  • Bestimmte blutfettsenkende Medikamente – z.B. Quantalan®
  • Chemotherapeutika / Antibiotika – z.B. Rifampicin (Rifoldin®, Eremfat®), Griseofulvin (Grisovin®)
slide19

Cave: Thrombozytenaggregationshemmer

Plättchenhemmer (ASS, NSAR) erhöhen bei unveränderter INR die Blutungsneigung!

Folgende Schmerzmittel sind zu empfehlen:

Tonopan®, Tramal®, Novalgin®, Mexalen®

Alle anderen Schmerzmittel sind nicht zu empfehlen:

Aspirin®, Aspro®, Alka-Seltzer®, Dolomo®, Grippinon®, Thomapyrin®, Voltaren®

slide20

Management nicht therapeutischer INR-Werte

INR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

INR 3.0 – 5.0, ohne signifikante Blutung

  • Dosis reduzieren, oder Dosis 1 x weglassen
  • wenn INR am therapeutischen Level, Fortführung der Behandlung mit reduzierter Dosis
  • wenn INR nur minimal erhöht, kann Dosis auch gleichbleiben
  • Level of evidence: (Grad 1C)

8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

slide21

Management nicht therapeutischer INR-Werte

INR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

INR 5.0 – 9.0, ohne signifikante Blutung

  • Dosis 1-2 x weglassen
  • INR nachfolgend öfters bestimmen
  • wenn INR am therapeutischen Level, Fortführung der Behandlung mit reduzierter Dosis (Grad 1C)
  • evtl. Vit. K 1-2.5 mg oral (besonders bei hohem Blutungsrisiko)  Effekt nach 8-12 Stunden (Grad 2A)

8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

slide22

Management nicht therapeutischer INR-Werte

INR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

INR > 9.0, ohne signifikante Blutung

  • Dosis mehrmals weglassen
  • Vit. K 2.5-5 mg oral  Effekt nach 8-12 Stunden
  • INR nachfolgend öfters bestimmen, wenn INR am therapeutischen Level, Fortführung der Behandlung mit reduzierter Dosis (Grad 1B)

8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

slide23

Management nicht therapeutischer INR-Werte

INR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

INR > therapeut. Bereich, mit (lebensbedrohlicher) Blutung

  • Marcoumar / Sintrom weglassen
  • Vit. K 10 mg langsam i.v. (1-5 mg/min) bei laufender NaCl-Infusion  Effekt nach 3-4 Stunden (cave: anaphylaktische Reaktion)
  • Gabe von Prothrombinkomplex (z.B. Beriplex®) oder FFP
  • Optimierte Laborkontrollen
  • INR auf ~ 2.0 absenken (Grad 1C)

8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

slide24

OAK-Therapie

  • Einleitung (Indikationen, Messprinzipien)
  • Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen
  • Unterbrechen der OAK bei Eingriffen
  • Patientenselbstmanagement der OAK
  • Neue orale Antikoagulantien
slide25

Problematik perioperativ

  • Beibehaltung der OAK  u.U. erhöhtes Risiko einer Blutungs-Komplikation
  • Absetzen der OAK  erhöhtes Risiko eines thomboembolischen Ereignisses
  • Antithrombotischer Effekt der Cumarine  verzögertes Nachlassen und Wiedereinsetzen
slide26

Umgehung der Problematik

(derzeit keine Studien mit entsprechender Qualität  Empfehlungen)

Absetzen OAK

Wiederbeginn OAK

OP

Je nach Risikogruppe

TE – Prophylaxe

mit LMWH od. UFH

INR < therapeut. Bereich

INR  therapeut. Bereich

Kearon C, Semin Thromb Hemost 1998

slide27

Heparine

Heparin anti-Xa Akt. Molek. Gew. Handelsn.

Certoparin 80-120 IU/mg 4200-6200 Sandoparin®

Dalteparin 110-210 IU/mg 5600-6400 Fragmin®

Enoxaparin 90-135 IU/mg 3500-5500 Lovenox®

Nadroparin 90-130 IU/mg 3600-5000 Fraxiparin®

Reviparin 110-130 IU/mg Ø 3900 Clivarin®

Tinzaparin 70-120 IU/mg 5600-7500 Innohep®

Anti-Xa:Anti-II a = 2:1-4:1

UFH -- Ø 12000 Heparin -

Anti-Xa:Anti-II a = 1:1 “Immuno“®

Breddin HK, Semin Thromb Hemost 1999

perioperative riskostratifzierung
Perioperative Riskostratifzierung

8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

slide29

Patienten mit niedrigem Risiko

  • Patienten: mechan. AKE ohne RF, VHF (CHADS2 Score 0-2), einmalige VTE >12 Monate, Herzwandaneurisma, PAVK+Bypass
  • Vitamin K Antagonist (VKA) Ende 5 d (Warfarin) vor OP, evtl. Vit. K, keine besondere präoperative Prophylaxe (wenn Bridging Therapie dann low dose), postoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (low dose) und Wiederbeginn von VKA (Grad 2C)

8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

slide30

OAK und OP, niedriges Risiko

(Doppelflügelklappe in Aortenposition ohne Risikofaktor)

Absetzen Marcoumar

Evtl. Vit K (< 5 mg p.o.)

Wiederbeginn Marcoumar

OP

-6

-5

-4

-3

-2

-1

+1

+2

+3

+4

+5

+6

INR<2.0

INR<1.5

INR>2.0

Thrombose – Prophylaxe mit LMWH (od. UFH)

Modifiziert nach Heit JA, J Thromb Thrombolysis 2001

slide31

Patienten mit mittlerem Risiko

  • Patienten: mechan. AKE mit einem RF, VHF (CHADS2 Score 3 oder 4), einmalige VTE vor 3-12 Monaten (leichte Thrombophilie), VTE rec., Tumorleiden
  • VKA Ende 5 d (Warfarin) vor OP, evtl. Vit. K, ~2 d präoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose oder low dose) postoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose oder low dose) und Wiederbeginn von VKA (Grad 2C)

8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

slide32

Patienten mit hohem Risiko

  • Patienten: mechan. MKE, alte Klappenmodelle, mechan. Klappenersatz und rezenter Insult (<6 Monaten), VHF (CHADS2 Score 5 oder 6), rezente VTE <3 Monate, VTE und schwere Thrombophilie (APS, Protein C oder S Mangel, kombinierte), art. Embolie <1 Monat
  • VKA Ende 5 d (Warfarin) vor OP, evtl. Vit. K, ~2 d präoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose) postoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose) und Wiederbeginn von VKA (Grad 1C)

8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

slide33

OAK und OP, mittleres und hohes Risiko

(Doppelflügelklappe mit Risikofaktor, rezente VTE <3Mo, rec. VTE)

Absetzen Marcoumar

Evtl. Vit K (< 5 mg p.o.)

Wiederbeginn Marcoumar

OP

-6

-5

-4

-3

-2

-1

+1

+2

+3

+4

+5

+6

INR<2.5

INR<1.5

INR>2.0

Therapeutisch LMWH (od. UFH)

Modifiziert nach Heit JA, J Thromb Thrombolysis 2001

slide34

Thrombembolie und Risikoreduktion

TE ohne OAK RR mit OAK

VTE - Monat 1 40 % / Monat 80 %

VTE - Monat 2 + 3 10 % / 2 Monate 80 %

VTE - > 3 Monate 15 % / Jahr 80 %

VHF 5 % / Jahr 66 %

VHF + Z.n. Embolie 12 % / Jahr 66 %

Mech. Klappenersatz 8 % / Jahr 75 %

Art. Embolie - Monat 1 15 % / Monat 66 %

Kearon C, NEJM 1997

slide35

Ergebnisse / 10000 Patienten bei i.v. Heparin

TE Blutung Tod/Beh.

VTE - Monat 1 - 7162 + 300 - 559

VTE - Monat 2 + 3 - 1328 + 300 - 93

VTE - > 3 Monate - 332 + 300 - 13

VHF -2 + 300 + 12

VHF + Z.n. Embolie - 4 + 300 + 11

Mech. Klappenersatz - 3 + 300 + 12

Art. Embolie - Monat 1 - 65 + 300 - 26

Kearon C, NEJM 1997

slide36

Heparine in der Prophylaxe („low dose“)

  • UFHs.c. ‘low dose‘
  • 2-3 x tägl. 5000 IU
  • LMWH s.c. Niedrigdosis-Prophylaxe: <3400 anti-Xa Units bei allgem.-chirurg. oder gynäkologischen OP verwendet
  • s.c. Hochdosis-Prophylaxe: > 3400 anti-Xa Units
  • in orthopädischer Chirurgie verwendet

Mismetti P, Br J Surg 2001

slide37

Heparine in der Therapie („therapeutic dose“)

  • UFH
  • i.v. 30.000 IU in 24 h  1.250 IU/h (aPTT > 1,5 x Kontr.)
  • s.c. 17.500 IU alle 12 h
  • LMWH
  • s.c. Dalteparin (Fragmin®) 200 anti-Xa IU/kg
    • KG alle 24 h, Einzeldosis < 18.000 IU
  • s.c. Enoxaparin (Lovenox®) 1.0 mg/kg KG alle 12 h,
  • oder 1.5 mg/kg KG alle 24 h,
  • Einzeldosis < 180 mg

Hyers TM, Chest 2001

slide38

Kein Absetzen der OAK

  • Zahnärztl. Eingriffe
  • Spülen mit Tranexamsäure (Cyklokapron®)
  • Dermatol. OP
  • Katarakt-OP

Wahl MJ, Arch Intern Med 1998

Alcalay, Dermatol Surg 2001

Morris A, Clin Experiment Ophthalmol 2000

8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

slide39

Inhalte/Themen

  • Einleitung (Indikationen, Messprinzipien)
  • Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen
  • Unterbrechen der OAK bei Eingriffen
  • Patientenselbstmanagement der OAK
  • Neue orale Antikoagulantien
slide40

Formen des Therapiemanagements

  • UC (usualcare) – Betreuung des Patienten von niedergelassenen Ärzten, dominiert z.B. in den USA
  • ACS (anticoagulationservice) – Betreuung des Patienten durch spezialisierte Einrichtungen (z.B. Spezialambulanz), bevorzugt in Großbritannien oder Niederlanden
  • PSM (patientselfmonitoring) – weitere Möglichkeit zur Kontrolle der Therapie mit OAK: Patient kontrolliert selbst seinen INR-Wert und führt gegebenenfalls eine Anpassung der Dosis selbst durch
slide41

Selbstmanagement der OAK

  • Wöchentliche INR-Kontrollen (bei Bedarf auch öfters)
  • Notwendige Dosisanpassungen werden vom Patienten selbst durchgeführt
  • Mehrstündige Schulung muss absolviert werden
  • 3 - 4 monatlich routinemäßiger Arztbesuch (incl. RR-Messung)
slide43

Selbstmanagement der OAK

  • führt zu einer besserenTherapiequalität(Steigerung der INR-Werte im therapeutischen Zielbereich) sowie zu einer Reduktion vonThromboembolien und der Mortalität(Garcia-Alamino et al, Cochrane Database Syst Rev 2010 und Bloomfield et al., Ann Intern Med 2011)
  • Allen Patienten, die physisch und kognitiv in der Lage dazu sind, das Selbstmanagement durchzuführen, sollte daher dasSelbstmanagement der OAK angeboten werden
  • (ACCP Guideline, Chest 2008 und ESC Guideline, Eur Heart J 2010).
slide44

Ö

A

A

S

ÖSTERREICHISCHE ARBEITSGRUPPE

ZUR SELBSTKONTROLLE DER

ORALEN ANTIKOAGULATION

http://www.oeasa.at/

slide45

OAK – Management der Therapie

  • Marcoumar länger HWZ im Vergleich zu Sintrom (stabilere Einstellung)
  • Indikation
  • Therapeutische Bereiche (niedrige 2.0-3.0 bzw. mittlere 2.5-3.5)
  • Neueinstellung (3, 2, 1,Tablette; Kontrolle nach 3 Tagen; cave – Alter)
  • Monitoring (Risikoreduktion, time in therapeutic range, INR-Schwankungen)
  • Thrombozytenaggregationshemmer– cave!
  • Management nicht therapeutischer INR Werte (INR <9 ohne Blutung bzw.
  • geringem Blutungsrisiko - kein Konakion)
  • Unterbrechung der OAK bei Eingriffen
  • Selbstmanagement der OAK führt zur Verringerung von klinischen
  • Ereignissen
slide46

Inhalte/Themen

  • Einleitung (Indikationen, Messprinzipien)
  • Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen
  • Unterbrechen der OAK bei Eingriffen
  • Patientenselbstmanagement der OAK
  • Neue orale Antikoagulantien
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Wirkungsmechanismus

  • Heparin
  • (long chain gylcosaminaminoglycans)
  • LMWH
  • Pentasaccharides
  • (indirect Xa inhibitors)
  • Direct Xa inhibitors
  • Direct thrombin inhibitors
  • (bind to active catalytic site)

Verhammer et al. , Acta Cardiol 2007

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Wirkungsmechanismus von Dabigatran

Ganetsky M, J MedToxicol 2011