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  1. Modérateur • Gérard Lledo Les Highlights en digestif synthétiséset rédigés par des spécialistes • Rosine Guimbaud • Astrid Lievre • Pascal Artru • Emmanuel Mitry • Julien Taïeb Rédacteurs

  2. Tumeurs digestives Cancers colorectaux

  3. TRAITEMENT NEO-ADJUVANTDES CANCERS du RECTUM Cancers colorectaux

  4. Cancer du rectum (néo-)adjuvant :Actualisation étude CAO/ARO/AIO 94 • Phase III randomisée allemande (Sauer, NEJM 2004) RTE 50.4 Gy+ 5FU CT adjuvante X4 Adk Rectal St II, III N=823 R Chir CT adjuvante X4 RTE 50.4 Gy+ 5FU • Objectif principal : survie globale à 5 ans • Obj. Secondaires : taux rechute locale et à distance, SSP • SUIVI MEDIAN 134 mois R. Sauer et al., ASCO 2011, A3516

  5. Cancer du rectum (néo-)adjuvant :Actualisation étude CAO/ARO/AIO 94 R. Sauer et al., ASCO 2011, A3516

  6. Cancer du rectum (néo-)adjuvant :5-FUc IV vs capecitabine : l’équivalence ? • 401 pts, phase III randomisée de non-infériorité CT-ARCC-CT  Chir Capecitabine Adk Rectal Stades II, III R S 5FUc IV Chir  ARCC  CT • Stratification pré-op (1/3) vs péri-op. (2/3) • Design complexe +++ • Objectif principal SG, secondaires DFS et tolérance R. Hofheinz et al., ASCO 2011, A#3504

  7. 392 pts évaluables, suivi médian 52 mois Cancer du rectum (néo-)adjuvant :5-FUc IV vs capecitabine : l’équivalence ? Augmentation significative de la SG et de la SSP en cas de SMP  Non infériorité acquise, limite supériorité (p=0,053) R. Hofheinz et al., ASCO 2011, A#3504

  8. Cancer du rectum (néo-)adjuvant : NSABP R-04 L’oxaliplatine à écarter définitivement ? • 1608 pts, 2004-2008 phase III randomisée de supériorité Oxaliplatine 50 mg/m² hebdo Capecitabine 1650 mg/m² 5j/7 Adk Rectal Stades II, III R R 5FUc IV 225mg/m² 5j/7 rien • RTE : 45Gy en 5 sem + boost 5.4 à 10.8 Gy • Objectif : pCR, préservation sphinctérienne, réduction tumorale NS. Roh et al., ASCO 2011, A#3503

  9. Cancer du rectum (néo-)adjuvant : NSABP R-04 L’oxaliplatine à écarter définitivement ? Equivalence capecitabine et 5-FU IV ! NS. Roh et al., ASCO 2011, A#3503

  10. Cancer du rectum (néo-)adjuvant : NSABP R-04 L’oxaliplatine à écarter définitivement ? Oxaliplatine n’apporte aucun bénéfice sur ces critères de jugement et augmente la toxicité digestive ! NS. Roh et al., ASCO 2011, A#3503

  11. Cancer du rectum néo-adjuvant : AIO-04 Place de l’oxaliplatine ? • Phase III randomisée 7/2006-2/2010 CT adjuvante 5FU IV 4 cycles RTE 50.4 Gy+ 5FU IV Adk Rectal Atteinte graisse +/-N+ R Chir RTE 50.4 Gy +5FU + oxaliplatine Folfox 6 m 8 cycles • Bras contrôle : 5FU IV J1-5 et J29-33 • Bras expérimental : 5FUc225 mg/m² J1-14 et J22-35 • + oxaliplatine 50 mg/m² j1/8/22/29 • Objectif principal :  SSP à 3 ans de 75 à 82%  1200 pts nécessaires, 1265 inclus. C. Roedel et al., ASCO 2011, LBA#3505

  12. Cancer du rectum néo-adjuvant : AIO-04Place de l’oxaliplatine ? Schéma adjuvant dans bras contrôle obsolète  Pas de résultat quant à objectif principal : SSP à 3 ans  Augmentation du taux de pRC dans cette étude grâce à l’oxaliplatine ? C. Roedel et al., ASCO 2011, LBA#3505

  13. Cancer du rectum néo-adjuvant : EXPERT-CPlace du cetuximab ? • Phase II randomisée 2005-2008 CAPOX + cetuximab X4 Puis RTE 50.4 Gy CAPOX + cetuximab X 4 Adk Rectal Haut risque N=164 R Chir CAPOX X4 PuisRTE 50.4 Gy CAPOX X 4 • 60% (90) des tumeurs analysées KRAS et BRAF WT • 15 tumeurs non analysées dont 8 en pCR • Objectif principal : pCR (ou cCR) A. Dewdney et al., ASCO 2011, A3513

  14. Cancer du rectum néo-adjuvant : EXPERT-C Place du cetuximab - résultats pts WT Aucune différence significative sur population globale de l’étude  Bons résultats de survie sur population avec tumeur avancée  Phase III à prévoir ? A. Dewdney et al., ASCO 2011, A3513

  15. Cancer du rectum néo-adjuvant :Le retour de la radiothérapie de contact ? • Phase III randomisée Danemark-Canada RTE 50.4 Gy+ UFT + BOOST 2X5 Gy Adk Rectal T3-4 , <10cm MA, Clair.<5 mm, PS0-2 N=248 R RTE 50.4 Gy + UFT • UFT 300 mg/m² et AF 22.5 mg p.o. les jours de RT • Objectif principal : pCR • Obj. Secondaires : TRG, R0, contrôle local, DFS,OS AK . Jokobsen et al., ASCO 2011, A3512

  16. Cancer du rectum néo-adjuvant :Le retour de la radiothérapie de contact ? Faisabilité confirmée  Résultats prometteurs sur contrôle local  Attendre l’analyse finale de l’étude AK . Jokobsen et al., ASCO 2011, A3512

  17. Cancer du rectum néo-adjuvant : Intensifier la chimiothérapie pré-opératoire ? 3 phases II successives américaines, pas de randomisation Pas de CT Adk Rectal Stades II,III RTE 50.4 Gy+ 5FU IV Chir Folfox 2 cycles Folfox 4 cycles Pas de morbidité post-op. accrue, curages ganglionnaires équivalents J. Garcia-Aguilar et al., ASCO 2011, 3514

  18. Cancer du rectum : Analyse poolée des essais FFCD 9203 et EORTC 22921 • La radio-chimiothérapie néo-adjuvante est un standard de traitement pour les tumeurs T3 et T4 • Elle permet un meilleur contrôle local maispas d’effet évident sur la SSP et la SG. EORTC1011 pts50% CT adj. cT3 ou cT4, M0< 15 cm de l’anusPS 0 ou 1 45 Gy+/- 5FU IV 1773 pts FFCD762 pts100% CT adj F. Bonnetain et al., ASCO 2011, A3506

  19. Cancer du rectum : Analyse poolée des essais FFCD 9203 et EORTC 22921 • Pas de corrélation entre pCR/CL et surviessans progression ou globale • Seule la SSP est prédictive de la survie globale Peut-on garder le pCR/CL comme critère de jugementdans les études futures, impact sur la qualité de vie ? F. Bonnetain et al., ASCO 2011, A3506

  20. Cancer du rectum néo-adjuvant : Etude RTOG 0247 Place de l’irinotecan ? • Phase II randomisée déjà présentée à ASCO 2008 RTE 50.4 Gy+ Cape-Iri Adk Rectal T3-4 < 12 cm MA Folfox 4 9 cycles R Chir RTE 50.4 Gy +Cape-Oxali Cape- Iri : C = 1250 mg/m² 5j/7, I = 50 mg/m²hebdo X 4 Cape-oxali : C = 1650 mg/m² 5J/7, O = 50 mg/m² hebdo X5 Objectif principal : pCR Objectifs secondaires : SSP, SG, rechutes locale et à distance SJ.Wong et al., ASCO 2011, LBA#3517

  21. Cancer du rectum néo-adjuvant : Etude RTOG 0247 Place de l’irinotecan ? SJ.Wong et al., ASCO 2011, LBA#3517

  22. Cancer du rectum : synthèse • Pas de modification au schéma néo-adjuvantdans l’immédiat : le CAPE 50 reste le standard • La capecitabine remplace définitivement le 5FU • Pas de place pour l’oxaliplatine • RTE de contact ? Cetuximab si WT ? • Pas d’intérêt à se focaliser sur pRC,seule la SSP est corrélée à la SG. • Pour augmenter la survie diminuer les récidives à distance : intensifier CT systémique ? bioT ?

  23. Cancers colorectaux TRAITEMENT ADJUVANTDES CANCERS COLIQUES

  24. Cancer colique adjuvant :Actualisation des données de l’étude NSABP-C-08 m FOLFOX 6 – 6 mois (n=1 338) Etude de phase III NSABP-C-08 Stade II/III R m FOLFOX 6 – 6 mois + Bevacizumab -1 an(n=1 335) • Stades II = 24,9% • Objectif principal SSR à 3 ans • Suivi médian = 55 mois (vs 36 en 2009) C. Allegra et al., ASCO 2011, A#3508 2673 pts entre sept. 2004 et oct. 2006

  25. Cancer colique adjuvant : NSABP-C-08Données actualisées SSR 100 80 mFF6 1338 Pts, 375 Evts mFF6+Bev 1335 Pts, 368 Evts HR=0.93, 95% CI (0.81-1.08) P = 0.34 60 % vivants sans maladie 40 20 1180 1240 1036 1086 952 991 798 819 182 173 0 0 1 2 3 4 5 Années C. Allegra et al., ASCO 2011, A#3508

  26. Cancer colique adjuvant : NSABP-C-08Données actualisées SG 100 80 60 mFF6 1341 Pts, 224 décés mFF6+Bev 1337 Pts, 218 décés HR=0.96, 95% CI (0.79-1.15) p= 0,64 % vivants 40 20 1268 1289 1205 1233 1135 1163 942 950 204 204 0 0 1 2 3 4 5 Années C. Allegra et al., ASCO 2011, A#3508

  27. Cancer colique adjuvant : NSABP-C-08Conclusion Résultats : C. Allegra et al., ASCO 2011, A#3508 Pas de différence entre les stades II et stades III Effet positif du bevacizumab sur les 15 premiers mois en SSR mais plus ensuite Survie après rechute plus courte (p=0,052)

  28. Cancer colique adjuvant : Etude AVANT Analyse de sous-groupes FOLFOX 4– 6 mois (n=955) Phase III Stade II HR Stade III FOLFOX 4 – 6 mois + Bevacizumab -1 an(n=960) R XELOX – 6 mois + Bevacizumab -1 an(n=952) • Stades II = 17% • Objectif principal SSR à 3 ans • Suivi médian = 48 mois T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509 3451 pts entre dec. 2004 et jun. 2006

  29. Cancer colique adjuvant : Etude AVANT SSR FOLFOX4 FOLFOX4 + Bev XELOX + Bev Evénements 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 24 0 54 60 30 36 66 72 42 48 6 18 12 Temps (mois) T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509

  30. SG interim. (ITT Stade III)Suivi médian 48 mois (range 0-66) SG FOLFOX4 FOLFOX4 + Bev XELOX + Bev Evénements 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 24 0 54 60 30 36 66 72 42 48 6 18 12 Temps (mois) T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509

  31. Cancer colique adjuvant : Etude AVANT Et après la rechute ? Event-free rate FOLFOX4 FOLFOX4 + Bev XELOX + Bev 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Recurrence/new occurrence 24 0 54 60 30 36 66 72 42 48 6 18 12 Time (months) T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509

  32. Cancer colique adjuvant : Etude AVANT Analyse de sous-groupes Résultats : • Pas d’effet positif du bevacizumab quels que soient les sous-groupes analysés : • Sexe, âge, race • Nombre de gg analysés, statut N1 ou N2 • Stade II et stade III • Rechutes là encore plus agressives T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509

  33. Cancer colique adjuvant : Impact du bevacizumab • Deux études internationales concordantes • Aucun intérêt du bevacizumab en situation adjuvante • Quel que soit le sous-groupe analysé • Rechute plus agressive ? • Métastases non détectables => prise en charge plus tardive • Maladie rendue plus agressive • Pas d’administration de bevacizumab chez une partie des patients en rechute • Inaccessibilité de la maladie résiduelle à la chimiothérapie par anti-angiogéniques T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509

  34. Cancer colique adjuvant : Impact du bevacizumab • Études ancillaires en cours T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509

  35. Cancer colique adjuvant : stade II NSABP C05-06-07-08 • 3000 patients stade II haut (HR) et bas risque (BR)traités dans les études du NSABP • 2009 pts traités par 5-FU et 901 par 5-FU+ oxaliplatine • Rapport bénéfice risque discutable et pas de consensus, comment avancer ? GA Yothers et al., ASCO 2011, A#3507

  36. Cancer colique adjuvant :Phase II randomisée : étude FOxTROT Traitements néo-adjuvants efficaces en Oncologie digestive (rectum, œsophage, estomac…) et le côlon ? Si KRAS wt 1 2 panitumumab m FOLFOX 4 – 6 mois périop Côlon T3 ht risque* T4 N=150 R R m FOLFOX 4 – 6 mois Post-op rien 1 1 * Définis par scanner : envahissement extramural > 5 mn D. Morton et al., ASCO 2011, A#3568

  37. Cancer colique adjuvant :Phase II randomisée : étude FOxTROT Résultats : • 85% de la dose programmée administrée • Tox Gr. 3/4 < 10% des pts • Pas de différence de morbi-mortalité péri-op. /DMS • Résection R0 90% vs 77% p=0,04 • 2 ypCR, 8 ypT2 (10/93) vs 1 pT2 (1/45) • ypN0 60% vs pN0 49% Cette phase II randomisée confirme le concept de Néo-adjuvant Phase III en cours, en France Etude ECKINOXE en sept. 2011 D. Morton et al., ASCO 2011, A#3568

  38. Cancer colique adjuvant : Analyse des patients traités par FOLFIRI+/- cétux dans l’étude NO147 Ces résultats ne permettent pas de conclure mais donnent envie de tester cette association dans le futur J Huang et al., ASCO 2011, A#3522

  39. CCR MÉTASTATIQUES Cancers colorectaux

  40. Tumeurs KRAS Mutées G13D potentiellement sensiblesau cetuximab ?(De Roock,JAMA 2010) Comparaison à partir des pts d’OPUS et CRYSTAL 83 pts avec mutation G13D sur 533 patients KRASmtsoit 6% des pts CCRM : Mutation G13D et sensibilité aux anti-EGFR Pas de certitude mais une piste à confirmer à partir des autres essais disponibles ? S. Tejpar et al., ASCO 2011, A#3511

  41. Pmab : panitumumab, AMG102 (anti-HGF/Cmet), AMG479 (anti-IGF1-R) 142 pts, IP 0-1, 1ère ligne CCRM : EGFR, C-met et IGF1-R : 3 cibles, 3 molécules ! • Seule la combinaison Pmab + AMG 102 remplit les critères d’amélioration de la réponse • Pas de corrélation évidente entre IHC c-met et efficacité C. Eng et al., ASCO 2011, A#3500

  42. Dalotuzumab : Ac monoclonal anti-IGF1-R Pts avec CCRM, KRAS WT en dernière ligne Objectifs améliorer PFS et SG en combinaison avec cetuximab-irinotecan Etude stoppée à 345 pts inclus pour manque d’efficacité CCRM : EGFR et IGF-1R plus chimiothérapie :le mieux est l’ennemi du bien ? Une phase II avec l’anti-IGF1-R, le figitumumab a aussi rapporté des résultats décevant s (A#3525, C. Becerra ) Pas de place pour les anti-IGF1-R dans le CCRm ! D. Watkins et al., ASCO 2011, A#3501

  43. Étude PRIME : FOLFOX4 + panitumumab en traitement de 1ère ligne • Étude de phase III, randomisée et menée en ouvert FIN DU TRAITEMENT FOLFOX4 + panitumumab (6 mg/kg/2 sem.) (n = 593) KRAS CCRm non antérieurement traité (n = 1 183) Suivi à long terme R1:1 FOLFOX4 (n = 590) • Critère principal : SSP (relecture par un comité indépendant) JY. Douillard et al., ASCO 2011, A#3510

  44. Étude PRIME : FOLFOX4 + panitumumab en traitement de 1ère ligne Répartition des patients dans chaque bras de traitement et selon leur statut KRAS Patients éligibles (n = 1 378) Non-inclusion (ne remplissent pas les critères) (n = 195) Patients randomisés (n = 1 183) FOLFOX4 + panitumumab 6 mg/kg (n = 593) FOLFOX4 (n = 590) Échantillon tumoral disponible et KRAS évalué (n = 546) Échantillon tumoral disponible et KRAS évalué (n = 550) KRAS sauvage FOLFOX4 + panitumumab (n = 325) KRAS muté FOLFOX4 + panitumumab (n = 221) KRAS sauvage FOLFOX4 (n = 331) KRAS muté FOLFOX4 (n = 219) • Statut KRAS évalué prospectivement et disponible pour 93 % de la populationde l’étude • 60 % (n = 656) de patients KRAS sauvage • 40 % (n = 440) de patients KRAS muté JY. Douillard et al., ASCO 2011, A#3510

  45. Étude PRIME : FOLFOX4 + panitumumab en traitement de 1ère ligne • Impact sur SG de l’utilisation en 2ème ligne ou plus d’anti-EGFR dans le bras FOLFOX JY. Douillard et al., ASCO 2011, A#3510

  46. CCRM : Etude AIO KRK-0306 FOLFIRI + cetuximab ou bevacizumab chez KRAS MT • Phase III frontale initiée en 2006 • Amendement en 9/2008 avec exclusion des KRAS MT FOLFIRI + cetux. CCRM 1ère ligne KRAS MT R N= 96 FOLFIRI + beva. S. Stintzing et al., ASCO 2011, A3575

  47. CCRM :Intérêt de l’erlotinib dans le traitement d’entretien ? • Phase III randomisée nordique 2007-2009 Bevacizumab 7,5 mg/kg /3s. CCRM 1ère ligne 18 semaines CT+Beva Non progressifs N=249 R Beva + erlotinib 150mg/j p.o. • Chimiothérapie initiale 73% à base d’oxaliplatine • Objectif principal : SSP • Échec de l’erlotinib : médiane SSP 5,9 vs 4,2 mois (p=0,24)sur 162 pts randomisés en analyse intermédiaire A. Johnsspn et al., ASCO 2011, A3526

  48. CCRM :Intérêt de l’enzastaurine dans le traitement d’entretien ? • Phase II randomisée double aveugle • Enzastaurine : inhibiteur orale de sérine/thréonine kinase LV5FU2 + Beva . CCRM 1ère ligne 6 cycles CT+Beva Non progressifs N=107 R LV5FU2 + Beva + enzas. • Objectif principal : PFS après randomisation • Échec : sur 107 pts randomisés, médiane SSP 8,1 vs5,8p=0,86 • Arrêt du développement dans cette indication ? R. Wolff et al., ASCO 2011, A3527

  49. Métastases opérables de CCRm :Intérêt du PET-scan dans le bilan pré-opératoire ? 2 PET, n= 270 404 patients Métastasesopérables R Pas de PET, n= 134 1 • 49 PET +  20 modif de traitement (7,6% dont 4,9% chir. inutile) •  29 pas de modif. (25 FP) • Changement de stratégie thérapeutique < 8% après PET-scan (18 à 40% dans la littérature mais sans randomisation) • Peut on se passer de PET-scan dans une de ses deux principales AMM dans le CCRm ? C. Moulton et al., ASCO 2011, A#3520