EVIDENCE-BASED MEDICINE AND GUIDELINES Giovanni L. Pappagallo Dipartimento di Scienze Mediche Azienda ULSS 13 – Mirano V

1. EVIDENCE-BASED MEDICINE AND GUIDELINES Giovanni L. Pappagallo Dipartimento di Scienze Mediche Azienda ULSS 13 – Mirano VE 2005/2006

2. Alessandro Liberati (1954-2012)

3. Le linee-guida dicono che…

7. RANDOM è SEMPRE "bello"?

10. - UNCERTAINTY +

11. Criteria for assigning grade of evidence Vediamolo in pratica… • Typeofevidence • Randomised trial = high • Observationalstudy = low • Any other evidence = very low • Decreasegradeif: • • Serious (−1) or very serious (−2) limitation in study design and/or execution • • Importantinconsistency of results (−1) • • Some (−1) or major (−2) indirectness of evidence • • Imprecision of results (−1) • • High probability of reporting bias (−1)

17. The choice of placebo as comparator in the pivotal trial was an initial concern supported by two centralised scientific advices (initial and clarification) given by the CHMP recommending the conduction of a study with an active comparator. Therefore, the CHMP was of the opinion that even though in the specific case of pazopanib it has been shown that the product is effective, an active comparator with other TKI inhibitors was necessary in order to rule out that the use of pazopanib would mean a loss of opportunity for the patients. Analysis of historical data including a qualitative comparison and discussion of biases has been provided by the applicant, however the data itself were not considered to provide conclusive evidence.

19. Aberdeen HTA Group, University of Aberdeen, September 2010 Pazopanib vs IFN: 0.36 (Pazopanib vs BSC) / 0.704 (IFN vs BSC) = 0.512

20. A single study with a small sample size yielding wide confidence intervals should be considered as imprecise or sparse data

21. Sunitinib QUALITA' GLOBALE DELLE EVIDENZE ALTA BILANCIO BENEFICIO/RISCHIO FAVOREVOLE LA FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE E' POSITIVA FORTE (16/5/0/0) Si raccomanda di eseguire la chemioterapia di prima linea per la malattia metastatica con Sunitinib come prima opzione terapeutica. Bevacizumab+inteferon-α2a QUALITA' GLOBALE DELLE EVIDENZE MODERATA BILANCIO BENEFICIO/RISCHIO INCERTO LA FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE E' POSITIVA DEBOLE (0/19/2/0) La chemioterapia di prima linea per la malattia metastatica con Bevacizumab +inteferon-α2a è una opzione terapeutica proponibile (condizioni/attese del paziente) in prima linea metastatica. Pazopanib QUALITA' GLOBALE DELLE EVIDENZE MODERATA BILANCIO BENEFICIO/RISCHIO INCERTO LA FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE E' POSITIVA DEBOLE (0/14/6/0) La chemioterapia di prima linea per la malattia metastatica con Pazopanib è una opzione terapeutica proponibile (condizioni/attese del paziente) in prima linea metastatica. Nulla a che vedere con la rilevanza clinica dei risultati!

29. Risultati fortemente dipendenti dal modello scelto e dalle assunzioni iniziali Aberdeen HTA Group, University of Aberdeen, September 2010

31. Balance of desirable and undesirable effects • Favourable • Uncertain • Unfavourable

32. Sunitinib QUALITA' GLOBALE DELLE EVIDENZE ALTA BILANCIO BENEFICIO/RISCHIO FAVOREVOLE(F:18/I:3/S:0) LA FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE E' POSITIVA FORTE (FP:16/DP:5/DN:0/FN:0) Si raccomanda di eseguire la chemioterapia di prima linea per la malattia metastatica con Sunitinib come prima opzione terapeutica. Bevacizumab+inteferon-α2a QUALITA' GLOBALE DELLE EVIDENZE MODERATA BILANCIO BENEFICIO/RISCHIO INCERTO (F:1/I:19/S:1) LA FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE E' POSITIVA DEBOLE (0/19/2/0) La chemioterapia di prima linea per la malattia metastatica con Bevacizumab +inteferon-α2a è una opzione terapeutica proponibile (condizioni/attese del paziente) in prima linea metastatica. Pazopanib QUALITA' GLOBALE DELLE EVIDENZE MODERATA BILANCIO BENEFICIO/RISCHIO INCERTO (F:0/I:18/S:3) LA FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE E' POSITIVA DEBOLE (0/14/6/0) La chemioterapia di prima linea per la malattia metastatica con Pazopanib è una opzione terapeutica proponibile (condizioni/attese del paziente) in prima linea metastatica.

33. Bilancio tra benefici e dannie direzione della raccomandazione • La direzione a favore o contro l’uso del trattamento si dovrebbe basare sul bilancio tra gli effetti positivi (benefici) e negativi (effetti dannosi) dell’intervento. • In linea di principio, se gli effetti positivi vengono considerati prevalenti rispetto a quelli negativi, la raccomandazionedovrebbe essere a favore dell’intervento, viceversa dovrebbe essere contro.

34. Bilancio tra benefici e dannie forza della raccomandazione • Una raccomandazione “forte” dovrebbe essere riservata a situazioni nelle quali si è molto convinti che la maggioranza dei soggetti che ricevono l’inter-vento ottengano un beneficio. • Quando vi è incertezza sul rapporto beneficio/danno, si dovrebbe optare per una raccomandazione “debole”.

35. The strenght of recommendation: STRONG FOR WEAK FOR WEAK AGAINST STRONG AGAINST

36. Sunitinib QUALITA' GLOBALE DELLE EVIDENZE ALTA BILANCIO BENEFICIO/RISCHIO FAVOREVOLE (F:18/I:3/S:0) LA FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE E' POSITIVA FORTE (FP:16/DP:5/DN:0/FN:0) Si raccomanda di eseguire la chemioterapia di prima linea per la malattia metastatica con Sunitinib come prima opzione terapeutica. Bevacizumab+inteferon-α2a QUALITA' GLOBALE DELLE EVIDENZE MODERATA BILANCIO BENEFICIO/RISCHIO INCERTO (F:1/I:19/S:1) LA FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE E' POSITIVA DEBOLE (FP:0/DP:19/DN:2/FN:0) La chemioterapia di prima linea per la malattia metastatica con Bevacizumab +inteferon-α2a è una opzione terapeutica proponibile (condizioni/attese del paziente) in prima linea metastatica. Pazopanib QUALITA' GLOBALE DELLE EVIDENZE MODERATA BILANCIO BENEFICIO/RISCHIO INCERTO (F:0/I:18/S:3) LA FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE E' POSITIVA DEBOLE (FP:0/DP:14/DN:6/FN:0) La chemioterapia di prima linea per la malattia metastatica con Pazopanib è una opzione terapeutica proponibile (condizioni/attese del paziente) in prima linea metastatica.

40. Clinical Expertise

41. GRAZIE PER L’ATTENZIONE