四、 学习与记忆 学习（ learning ） ：是指人或动物获得新知识或新技能的神经 过程。 记忆（ memory ）： 是指将学到的知识或技能编码、巩固、储存 以及随后读出的神经活动过程 。 学习和记忆是脑的最基本功能之

1. 四、学习与记忆 • 学习（learning）：是指人或动物获得新知识或新技能的神经 过程。 • 记忆（memory）：是指将学到的知识或技能编码、巩固、储存 以及随后读出的神经活动过程。 • 学习和记忆是脑的最基本功能之一，是大脑神经回路对环境变 化的终生适应，其目的是获得生存技巧，利用以更好地适应环 境和改造环境。

2. （一）学习的形式 1. 非联合型学习（nonassociative learning)： 是一种简单的学习形式，即在刺激和反应之间不形成某种明确的联系。如习惯化和敏感化。不同形式的刺激使突触发生习惯化和敏感化的可塑性改变属于这类学习。

3. 习惯化：指当一个非伤害性刺激重复作用时，对该刺激的反射性行为反应逐渐减弱的过程。例如，对一个有规律地重复出现的强噪音，人们不再对它反应。习惯化：指当一个非伤害性刺激重复作用时，对该刺激的反射性行为反应逐渐减弱的过程。例如，对一个有规律地重复出现的强噪音，人们不再对它反应。 • 敏感化（假性条件化，pseudo-conditioning)：例如一个弱的伤害性刺激可引起弱的收缩反应，但在强的伤害性刺激之后，弱刺激引起的反应明显增强。强刺激与弱刺激之间并不需要建立什么联系，在时间上也不要求两者的结合。

4. 2. 联合型学习（associative learning) 是两个事件在时间上很靠近地重复发生，最后在脑内逐渐形成联系，如经典的条件反射和操作式条件反射。 （1）经典条件反射（巴浦洛夫条件反射）（后述）： • （2）操作式条件反射（operant conditioned reflex)： • 又称为工具性条件反射（instrumental conditioned reflex) • 完成某种复杂的操作才能得到食物 • 偶因踩杠杆得到食物 • 逐渐学会踩杠杆以获取食物 • 看见灯光再踩杠杆才能获得食物 • 以后只要看见灯光即唾液分泌

5. 条件反射活动的基本规律 1. 建立经典条件反射所需的基本条件 无关刺激 + 非条件刺激 （多次结合） 2. 经典条件反射的消退 只给条件刺激，不结合非条件刺激  条件反射 消退（条件刺激转化为引起中枢抑制的刺激，不 是条件反射丧失）

6. 3. 人类的条件反射 • 儿童接受语言信号的能力还未健全，研究动物条件 反射的方法可用于儿童。 • 人类的语言可强化条件反射的建立。 4. 两种信号系统 • 第一信号：具体的刺激信号，如声音、光、食物等 • 第二信号：第一信号的信号，即语言

7. 第一信号系统（first signal system)： 人类大脑皮层对第一信号发生反应的功能系统。动物只有第 一信号系统。 • 第二信号系统（second signal system) ： 第一信号的信号，即语言。语词是现实的概括和抽象化。 第二信号系统是人类区别于动物的主要特征。

8. （二）记忆 • 记忆过程： 1. 记忆的获得（acquisition）：学习阶段 2. 记忆的巩固（consolidation） 3. 记忆的再现（retrival）

9. 记忆的分类 1. 根据记忆贮存及回忆方式分类： （1）陈述性记忆（declarative memory)：是对自身经历和学习的事件进行编码、贮存并回忆、再现的过程，包括对发生在过去的特殊场景和重要事件的回忆和再现，用语言表达出来的情景式记忆（episodic memory)和对文字、语言和法律等回忆的语义式记忆（semantic memory）。这种记忆要通过意识，用语言表达出来。 （2）非陈述性记忆（nondeclarative memory)：不依赖于意识或认知过程，但需要经过多次重复测试才能逐步形成，是对一系列规律性操作程序的下意识的感知和反射活动，因而又称为反射性记忆，往往不能用语言表达出来。如驾驶，某些体育动作等。

10. 2. 根据记忆保留时间长短分类： （1）短时性记忆：有影像记忆、即刻记忆、操作记忆等。 1）感觉性记忆：不超过1秒，在脑感觉区贮存 2）第一级记忆：数秒到数分，将感觉性记忆进行整合， 形成一个新的连续印象。 （2）长时性记忆：有影像记忆、即刻记忆、操作记忆等。 1）第二级记忆：数分或数年，在第一级记忆的基础上反 复应用、强化 2）第三级记忆：永久记忆，克服了干扰

11. 感觉性记忆（在感觉皮层短暂储存）   口头表达性（语言）符号 非口头表达性途径   第一级记忆

16. 遗忘（amnesia） • 遗忘指部分或完全失去回忆和再认的能力，是一种正 常的生理现象。 • 遗忘开始快，以后变慢（20min, 41.8%; 30d, 78.9%)。 • 遗忘不是记忆痕迹的消失，复习已忘记的东西比学习 新的材料容易。 • 遗忘的机制： （1）消退抑制；（2）新信息的干扰

17. 记忆障碍：疾病情况下发生的遗忘。 • 1.顺行性遗忘：不能保留新近获得的信息。多见于酒精中毒。机制：信息不能从第一级记忆转为第二级记忆。 • 2.逆行性遗忘：不能回忆脑功能障碍发生之前一段时间内的经历。多见于脑震荡。机制：第二级记忆紊乱，第三级记忆正常。

18. （三）不同历史时期对学习与记忆机制的认识 • 脑室定位学说：大约公元前几百年，认为心理、精神过程定位于脑室。这一学说统治了1000多年。 • 颅相学（脑功能局部定位学说）：约19世纪初。将不同的脑功能（心理、意识、思想、情感等）定位于脑的不同部位，并在颅骨外标记出来，形成颅骨图。认为每一功能的发展均可使其功能区域扩大，犹如锻炼可以使肌肉强健一般，从而形成了脑功能局部定位学说。

19. Phrenology head

21. 脑功能的整体论：法国神经学家Flourens通过切除动物部分脑区观察分析脑与行为的关系。研究发现，不管切除什么部位，功能都能得到同样的恢复，提出了脑功能的整体论。以上脑功能局部定位学说与整体论学说的争论一直延续到20世纪。脑功能的整体论：法国神经学家Flourens通过切除动物部分脑区观察分析脑与行为的关系。研究发现，不管切除什么部位，功能都能得到同样的恢复，提出了脑功能的整体论。以上脑功能局部定位学说与整体论学说的争论一直延续到20世纪。 Jean Pierre Flourens

22. 大脑的语言功能定位：法国医生Broca对在一个生前患有运动性失语的病人脑内，发现病变位于左额叶。他于1885年发表的“我们用左大脑半球说话”，成为脑功能研究史中的一个里程碑。大脑的语言功能定位：法国医生Broca对在一个生前患有运动性失语的病人脑内，发现病变位于左额叶。他于1885年发表的“我们用左大脑半球说话”，成为脑功能研究史中的一个里程碑。 Paul Pierre Broca Born June 28, 1824Died July 9, 1880Nationality French Fields anthropology

23. 神经电生理学的起始：以Golgi和Cajal为代表的实验神经组织学的发展将人们对自身大脑的认识向前大大推进了一步。Galvani发现的动物神经组织电活动成为神经电生理学起始的标志。此外，在达尔文生物行为进化论的影响下，心理学从哲学中独立出来，成为一门实验科学。到19世纪末，以上几个实验性分支科学的理论观点逐渐融合，形成了关于脑和行为的现代观点。神经电生理学的起始：以Golgi和Cajal为代表的实验神经组织学的发展将人们对自身大脑的认识向前大大推进了一步。Galvani发现的动物神经组织电活动成为神经电生理学起始的标志。此外，在达尔文生物行为进化论的影响下，心理学从哲学中独立出来，成为一门实验科学。到19世纪末，以上几个实验性分支科学的理论观点逐渐融合，形成了关于脑和行为的现代观点。 Hippocampus impregnated by the Golgi stain (from an original preparation from Golgi's laboratory kept in the Institute of Pathology of the University of Pavia). The Nobel diploma Golgi received in 1906.

24. Santiago Ramóny Cajal (1852-1934) He was one of the most outstanding neuroscientists of all time.  He was born in Petilla de Aragón, a small village in the North of Spain. He studied medicine in the Faculty of Medicine in Zaragoza.  In 1883 Cajal was appointed to the chair of Descriptive and General Anatomy at the University of Valencia. In 1887 he moved to the University of Barcelona where he was appointed to the chair of Histology and Pathological Anatomy.  Then Cajal moved, until his retirement, to the University of Madrid where he was appointed to the chair of Histology and Pathological Anatomy.  Dr. Cajal received numerous prizes, honorary degrees and distinctions, among the most important being the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 1906.

25. Galvani's first announcement of his experiments appeared in a paper, "On the Effect of Electricity on Muscular Motion," published in 1791. He also gave an account of convulsions produced in a frog, in the absence of an electrical machine, when the frog formed part of a circuit containing one or more pieces of metal. Galvani had observed motion of the nerve juices during these convulsions and proposed the theory that the convulsions were caused by electricity within the animal's body; the muscle fiber and the nerve were acting like a Leyden jar. Luigi Galvani The Italian physiologist Luigi Galvani (1737-1798) is noted for his discovery of animal electricity.

26. An illustration depicting some of Galvani's laboratory equipment.From "De viribus electricitatis in motu musculari commentarius" (1791).

27. 发现颞叶在学习记忆中的作用：20世纪40年代，神经外科医生Penfield用刺激电极刺激手术病人的皮层，让处于清醒状态的病人述说感受。结果发现，电刺激可以导致病人产生一种经验性反应，即病人有记忆的复现，而且这种回忆似的反应均是通过刺激颞叶诱发出来的。这一发现首次将记忆功能定位在脑的特定部位。从此，颞叶在学习记忆中的作用受到越来越多的重视。发现颞叶在学习记忆中的作用：20世纪40年代，神经外科医生Penfield用刺激电极刺激手术病人的皮层，让处于清醒状态的病人述说感受。结果发现，电刺激可以导致病人产生一种经验性反应，即病人有记忆的复现，而且这种回忆似的反应均是通过刺激颞叶诱发出来的。这一发现首次将记忆功能定位在脑的特定部位。从此，颞叶在学习记忆中的作用受到越来越多的重视。 Wilder Penfield (1891-1976) A young Wilder Penfield in Charles Sherrington's laboratory for mammalian physiology in 1916. (Wilder Penfield Archive)

28. 颞叶（Temporal Lobes）在记忆中有重要作用的另一个证据： 来自20世纪50年代对癫痫病人的治疗观察。其中最典型的病历是一个长期患有顽固性癫痫的年轻病人H.M，为了控制他的癫痫发作，医生切除了他大脑双侧颞叶的内侧部分，结果导致他丧失了几种类型的长期记忆的能力。

29. 放弃特殊学习记忆脑区的观点 自20世纪40年代提出脑的高级功能局部定位学说以来，人们一直认为记忆可在脑的某一部位单独存在，试图探查出单独存在的记忆结构和他们的所在位置，从50年代起，神经科学家日益认识到，记忆是由大脑的多个部位共同完成的，这些部位之间有着密切的神经网络连接和功能联系。

30. 对海马和额叶的认识：总结长期通过临床观察和脑组织实验切除所积累的资料，认为颞叶中的一些结构，特别是海马（hipocampus)似乎是长期记忆的暂时贮存场所，对新习得的信息进行为期数周到数月的加工，然后将这种信息传输到大脑皮层的有关部位作更长时间的贮存，贮存在大脑皮层不同部位的记忆信息再由额叶（frontal lobes)皮层的记忆活动表现出来。此外，记忆有多种类型，其贮存部位及提取路径并不相同。

31. 海马 Nissl-stained coronal section of the brain of a macaque monkey, showing hippocampus (circled). Source: brainmaps.org

32. 额叶：也叫前额叶。位于中央沟以前。在中央沟和中央前沟之间为中央前回。在其前方有额上沟和饿下沟，被两沟相间的是额上回、额中回和额下回。额下回的后部有外侧裂的升支和水平分支分为眶部、三角部和盖部。额叶前端为额极。额叶底面有眶沟界出的直回和眶回，其最内方的深沟为嗅束沟，容纳嗅束和嗅球。嗅束向后分为内侧和外侧嗅纹，其分叉界出的三角区称为嗅三角，也称为前穿质，前部脑底动脉环的许多穿支血管由此入脑。在额叶的内侧面，中央前、后回延续的部分，称为旁中央小叶。负责思维、计划，与个体的需求和情感相关。额叶：也叫前额叶。位于中央沟以前。在中央沟和中央前沟之间为中央前回。在其前方有额上沟和饿下沟，被两沟相间的是额上回、额中回和额下回。额下回的后部有外侧裂的升支和水平分支分为眶部、三角部和盖部。额叶前端为额极。额叶底面有眶沟界出的直回和眶回，其最内方的深沟为嗅束沟，容纳嗅束和嗅球。嗅束向后分为内侧和外侧嗅纹，其分叉界出的三角区称为嗅三角，也称为前穿质，前部脑底动脉环的许多穿支血管由此入脑。在额叶的内侧面，中央前、后回延续的部分，称为旁中央小叶。负责思维、计划，与个体的需求和情感相关。 　　前额叶与丘脑背内侧核共同构成觉察系统，是精神活动的最主要场所。额叶的功能是交换产出样本，通过联结路径点亮丘觉产出意识。前额叶与丘脑背内侧核通过联络纤维建立联结路径，样本就是通过联结路径点亮丘觉的。

33. 丘觉是我们通过遗传获得的意思结构，这些意思是丘脑核团的神经元本身蕴含的，并能够自由合成发放或被样本点亮发放出来。丘觉平时处于潜伏状态，自由合成或被点亮时意思才能发放出来，形成意识。丘觉是不能通过学习获得的，丘觉具有遗传性和联结性，丘觉的性质也就决定了意识的性质。 心理两内核包括丘觉和样本，是原理心理学的核心概念。

34. 巴甫洛夫条件反射理论和实验动物模型 20世纪初，巴甫洛夫提出了条件反射的概念，认为，条件反射代表着将两个事件联系在一起的最简单的学习，学习是条件反射建立的过程，记忆是条件反射的巩固过程。巴甫洛夫条件反射被假定为由于脑内记忆痕迹回路的出现，在此回路上有神经结构的可塑性变化。巴甫洛夫的条件反射长期以来作为研究联合性学习的行为实验模式，是以心理学方法研究学习记忆的客观行为标志。巴甫洛夫对条件反射形成机理的探讨，也使学习与记忆的研究建立在严格的实验基础上，并纳入神经生理学的范畴。巴甫洛夫条件反射又称为经典条件反射(classical conditioning)。

35. Ivan Petrovich Pavlov伊凡彼德罗维奇巴甫洛夫 Nobel Prize portrait （1904）

36. 巴甫洛夫条件反射 • 又称为经典条件反射(classical conditioning)： • 铃声不引起狗唾液分泌，此时铃声称无关刺激。 • 食物引起狗唾液分泌，食物称非条件刺激。 • 铃声和食物多次结合后，铃声可引起唾液分泌，此时铃 声已成为进食的信号，成为信号刺激或条件刺激。 • 由条件刺激引起的反射成为条件反射。 • 条件反射的强化：无关刺激和非条件刺激多次结合产生 条件反射的过程。

37. Classical conditioning involves pairing a response naturally caused by one stimulus with another, previously neutral stimulus. There are four basic elements to this transfer: The unconditioned stimulus (US), often food, invariably causes an organism to respond in a specific way. The unconditioned response (UR) is the reaction (such as salivation) that always results from the unconditioned stimulus. The conditioned stimulus (CS) is a stimulus (such as a bell) that does not initially bring about the desired response; over the course of conditioning, however, the CS comes to produce the desired response when presented alone. Finally, the conditioned response (CR) is the behavior that the organism learns to exhibit in the presence of a conditioned stimulus.

38. 操作性条件反射：19世纪末及20世纪初，Edward Thorndike创立了另一种条件反射实验方法，即要求动物通过学习一种作业或解决一个问题而获得奖赏（或逃避惩罚）。这种条件反射被称为操作性条件反射(operant conditioning)，而相对应的巴甫洛夫条件反射又称为经典条件反射(classical conditioning)。在以上两种条件反射基础上建立起来的多种实验动物模型使学习记忆的研究进入了高速发展的阶段。而且直至目前仍然是最为常用的实验动物模型。

39. Operant conditioning, pioneered by American psychologist B. F. Skinner, is the process of shaping behavior by means of reinforcement and punishment. This illustration shows how a mouse can learn to maneuver through a maze. The mouse is rewarded with food when it reaches the first turn in the maze (A). Once the first behavior becomes ingrained, the mouse is not rewarded until it makes the second turn (B). After many times through the maze, the mouse must reach the end of the maze to receive its reward (C).

40. （三）突触修饰理论的提出 1949年，Hebb 指出，心理功能，如记忆、情绪和思维等，都是由于以特定方式联结在一起的细胞装置的活动所致。当细胞活动时，它的突触联结就会变得更加有效。这种效应可以表现为短时程的兴奋性增强（如在短期记忆时）；或者可以涉及到某些长持续的突触结构的改变（如在长期记忆时）。这一突触修饰理论很快被人们所接受并成为研究学习记忆神经机制的重要理论依据。

41. 海兔等低等动物模型在学习记忆研究中的贡献 20世纪60年代，Kandel等人利用海兔这一软体动物的缩腮反射，对习惯化和敏感化这一简单的学习形式进行了详细深入的研究，揭示了这种简单的学习模式完成的分子机制，首次使学习和记忆的神经机理在分子水平上得到了阐明。在海兔标本上发现的学习过程的基本规律和特征，指导了哺乳动物学习记忆机制的研究。

42. 海兔（Aplysia）有一种非常清楚的反射行为：如果用一般水流喷射或用毛笔触碰它的喷水管，喷水管和呼吸腮就会收缩，这一反射称为缩腮反射；重复刺激喷水管后，缩腮反射幅度会逐渐变小，这就是缩腮反射的习惯化。海兔（Aplysia）有一种非常清楚的反射行为：如果用一般水流喷射或用毛笔触碰它的喷水管，喷水管和呼吸腮就会收缩，这一反射称为缩腮反射；重复刺激喷水管后，缩腮反射幅度会逐渐变小，这就是缩腮反射的习惯化。 来自喷水管的感觉信息经感觉神经元传自腹神经节，与L7运动神经元形成突触， L7支配腮肌，控制缩腮运动。在这个简单的单突触反射弧中，习惯化发生在那个环节？

43. 缩腮反射习惯化的可能原因： （1）喷水管皮肤的感觉神经末梢对刺激的敏感性降低。但通过微电极记录感觉神经元的电活动排除了这种可能性。 （2）缩腮肌肉对来自L7运动神经元信号的反应能力降低。但当习惯化形成后，电刺激L7总能引起与习惯化形成前同等强度的缩腮反应，因而也排除了第2中可能性。 （3）只剩下一种可能性，即习惯化发生在感觉神经元与运动神经元的突触连接处。重复刺激感觉神经元后，在L7运动神经元上引起的EPSP会逐渐减小。 因此，突触修饰是习惯化的神经机制。经坎德尔（诺贝尔奖获得者，200）等人研究发现，感觉神经元的每个动作电位在突触末梢引起的神经递质释放减少，而L7对神经递质的敏感性并未改变，说明缩腮反射的习惯化与突触前修饰有关。

44. （五）学习与记忆的电生理研究发展 • 强直后增强现象的发现：强直后增强（Post-tetanic potentiation，PTP）是指突触前末梢在接受一短串强直刺激（高频刺激）后其突触后电位发生明显增强的现象。 • 1949年，Lloyd在脊髓阶段所做的单突触传递特征的研究为突触修饰理论提供了电生理的证据。他的研究发现，给肌肉纤维施加强直刺激后，脊髓内的单突触传递出现了传递效应的增强。这一现象被称为强直后增强。强直后增强现象的发现表明突触传递效应可以通过使用而得到加强，这不仅为Hebb的突触修饰理论增添了证据，而且为学习与记忆神经机制的探讨找到了一个可能的电生理指标。

45. 强直后增强现象是一种活动引起的突触传递功能的增强，这一客观指标的出现曾经一度引发学习记忆神经机制的电生理研究热潮。但是把这一现象作为研究学习与记忆神经机制的指标，却有着明显的缺陷，即它的持续时间太短。因为持续时间的长短，是作为记忆的神经基础一个重要指标。强直后增强现象是一种活动引起的突触传递功能的增强，这一客观指标的出现曾经一度引发学习记忆神经机制的电生理研究热潮。但是把这一现象作为研究学习与记忆神经机制的指标，却有着明显的缺陷，即它的持续时间太短。因为持续时间的长短，是作为记忆的神经基础一个重要指标。 • 强直后增强是由于强直刺激使突触前神经元胞内Ca2+增多，促使突触末梢释放神经递质最多，导致EPSP增大。 • PTP可持续数分钟-1小时。PTP普遍存在于中枢神经系统，特别是与与学习记忆有关的部位，因而认为与学习记忆有关。

46. excitatory postsynaptic currents (EPSCs)

47. 长时程增强现象的发现：长时程增强（long-term potentiation，LTP）是指突触前神经元受到短时间的快速重复刺激后，在突出后神经元快速形成的持续时间较长的EPSP增强，表现为潜伏期缩短、幅度增高、斜率加大。 • 1973年，Bliss等人在哺乳动物的海马部位发现了长时程增强现象。与强直后增强现象不同的是，在传入纤维上施加短暂的强直刺激，所引起的突触效应增强可以持续相当长的时间。在慢性动物实验中，这一现象可以持续几周时间。由于长时程增强现象首先发现于哺乳动物的海马部位，而临床资料早已证明这一部位与某些记忆形式有着极为密切的关系，因而长时程增强现象从一开始就受到神经科学家的高度重视，已被广泛作为信息贮存过程中突触效应增强的客观电生理指标。

48. Long-term potentiation (LTP) is the persistent increase in synaptic strength following high-frequency stimulation of a chemical synapse. Studies of LTP are often carried out in slices of the hippocampus, an important organ for learning and memory. In such studies, eletrical recordings are made from cells and plotted in a graph such as this one. This graph compares the response to stimuli in synapses that have undergone LTP versus synapses that have not undergone LTP. Synapses that have undergone LTP tend to have stronger electrical responses to stimuli than other synapses. The term long-term potentiation comes from the fact that this increase in synaptic strength, or potentiation, lasts a very long time compared to other processes that affect synaptic strength.

50. 脑化学研究 • 蛋白质和核糖核酸的变化将直接影响到突触效应，或调节控制突触的可塑性变化。采用药物途径，观察和测定学习后脑内化学物质分量的变化，研究记忆的脑化学基础。 • 神经递质： • 乙酰胆碱：学习后逐渐发生的胆碱能突触变化的时间与记忆有关。在学习之后不同的时间施用抗胆碱脂酶药物二异丙基氟磷酸 (DFP)或毒扁豆碱，7天损害记忆, 21天则易化记忆。抗胆碱脂酶药物提高胆碱能突触效应。 • 单胺类（去甲肾上腺素和多巴胺）： • 氨基酸类：Υ－氨基丁酸(GABA) 外源性给药,可以易化记忆；GABA转氨酶抑制剂氨氧乙酸(AOAA)改善分辨学习的记忆保持，而GABA受体阻断剂印防己毒素的效果相反。这些实验说明，GABA作为抑制性递质可能参预记忆调节过程。