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四、 学习与记忆 学习（ learning ） ：是指人或动物获得新知识或新技能的神经 过程。 记忆（ memory ）： 是指将学到的知识或技能编码、巩固、储存 以及随后读出的神经活动过程 。 学习和记忆是脑的最基本功能之一，是大脑神经回路对环境变 化的终生适应，其目的是获得生存技巧，利用以更好地适应环 境和改造环境。. （一）学习的形式 1. 非联合型学习（ nonassociative learning) ：
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过程。
以及随后读出的神经活动过程。
化的终生适应，其目的是获得生存技巧，利用以更好地适应环
境和改造环境。
1. 非联合型学习（nonassociative learning)：
是一种简单的学习形式，即在刺激和反应之间不形成某种明确的联系。如习惯化和敏感化。不同形式的刺激使突触发生习惯化和敏感化的可塑性改变属于这类学习。
习惯化：指当一个非伤害性刺激重复作用时，对该刺激的反射性行为反应逐渐减弱的过程。例如，对一个有规律地重复出现的强噪音，人们不再对它反应。习惯化：指当一个非伤害性刺激重复作用时，对该刺激的反射性行为反应逐渐减弱的过程。例如，对一个有规律地重复出现的强噪音，人们不再对它反应。
2. 联合型学习（associative learning)
是两个事件在时间上很靠近地重复发生，最后在脑内逐渐形成联系，如经典的条件反射和操作式条件反射。
（1）经典条件反射（巴浦洛夫条件反射）（后述）：
1. 建立经典条件反射所需的基本条件
无关刺激 + 非条件刺激 （多次结合）
2. 经典条件反射的消退
只给条件刺激，不结合非条件刺激 条件反射
消退（条件刺激转化为引起中枢抑制的刺激，不
是条件反射丧失）
反射的方法可用于儿童。
4. 两种信号系统
人类大脑皮层对第一信号发生反应的功能系统。动物只有第
一信号系统。
第一信号的信号，即语言。语词是现实的概括和抽象化。
第二信号系统是人类区别于动物的主要特征。
1. 根据记忆贮存及回忆方式分类：
（1）陈述性记忆（declarative memory)：是对自身经历和学习的事件进行编码、贮存并回忆、再现的过程，包括对发生在过去的特殊场景和重要事件的回忆和再现，用语言表达出来的情景式记忆（episodic memory)和对文字、语言和法律等回忆的语义式记忆（semantic memory）。这种记忆要通过意识，用语言表达出来。
（2）非陈述性记忆（nondeclarative memory)：不依赖于意识或认知过程，但需要经过多次重复测试才能逐步形成，是对一系列规律性操作程序的下意识的感知和反射活动，因而又称为反射性记忆，往往不能用语言表达出来。如驾驶，某些体育动作等。
（1）短时性记忆：有影像记忆、即刻记忆、操作记忆等。
1）感觉性记忆：不超过1秒，在脑感觉区贮存
2）第一级记忆：数秒到数分，将感觉性记忆进行整合，
形成一个新的连续印象。
（2）长时性记忆：有影像记忆、即刻记忆、操作记忆等。
1）第二级记忆：数分或数年，在第一级记忆的基础上反
复应用、强化
2）第三级记忆：永久记忆，克服了干扰
常的生理现象。
78.9%)。
新的材料容易。
脑功能的整体论：法国神经学家Flourens通过切除动物部分脑区观察分析脑与行为的关系。研究发现，不管切除什么部位，功能都能得到同样的恢复，提出了脑功能的整体论。以上脑功能局部定位学说与整体论学说的争论一直延续到20世纪。脑功能的整体论：法国神经学家Flourens通过切除动物部分脑区观察分析脑与行为的关系。研究发现，不管切除什么部位，功能都能得到同样的恢复，提出了脑功能的整体论。以上脑功能局部定位学说与整体论学说的争论一直延续到20世纪。
Jean Pierre Flourens
大脑的语言功能定位：法国医生Broca对在一个生前患有运动性失语的病人脑内，发现病变位于左额叶。他于1885年发表的“我们用左大脑半球说话”，成为脑功能研究史中的一个里程碑。大脑的语言功能定位：法国医生Broca对在一个生前患有运动性失语的病人脑内，发现病变位于左额叶。他于1885年发表的“我们用左大脑半球说话”，成为脑功能研究史中的一个里程碑。
Paul Pierre Broca
Born June 28, 1824Died July 9, 1880Nationality French
Fields anthropology
神经电生理学的起始：以Golgi和Cajal为代表的实验神经组织学的发展将人们对自身大脑的认识向前大大推进了一步。Galvani发现的动物神经组织电活动成为神经电生理学起始的标志。此外，在达尔文生物行为进化论的影响下，心理学从哲学中独立出来，成为一门实验科学。到19世纪末，以上几个实验性分支科学的理论观点逐渐融合，形成了关于脑和行为的现代观点。神经电生理学的起始：以Golgi和Cajal为代表的实验神经组织学的发展将人们对自身大脑的认识向前大大推进了一步。Galvani发现的动物神经组织电活动成为神经电生理学起始的标志。此外，在达尔文生物行为进化论的影响下，心理学从哲学中独立出来，成为一门实验科学。到19世纪末，以上几个实验性分支科学的理论观点逐渐融合，形成了关于脑和行为的现代观点。
Hippocampus impregnated by the Golgi stain (from an original preparation from Golgi's laboratory kept in the Institute of Pathology of the University of Pavia).
The Nobel diploma Golgi received in 1906.
Santiago Ramóny Cajal (1852-1934)
He was one of the most outstanding neuroscientists of all time. He was born in Petilla de Aragón, a small village in the North of Spain. He studied medicine in the Faculty of Medicine in Zaragoza. In 1883 Cajal was appointed to the chair of Descriptive and General Anatomy at the University of Valencia. In 1887 he moved to the University of Barcelona where he was appointed to the chair of Histology and Pathological Anatomy. Then Cajal moved, until his retirement, to the University of Madrid where he was appointed to the chair of Histology and Pathological Anatomy. Dr. Cajal received numerous prizes, honorary degrees and distinctions, among the most important being the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 1906.
Galvani's first announcement of his experiments appeared in a paper, "On the Effect of Electricity on Muscular Motion," published in 1791. He also gave an account of convulsions produced in a frog, in the absence of an electrical machine, when the frog formed part of a circuit containing one or more pieces of metal. Galvani had observed motion of the nerve juices during these convulsions and proposed the theory that the convulsions were caused by electricity within the animal's body; the muscle fiber and the nerve were acting like a Leyden jar.
Luigi Galvani
The Italian physiologist Luigi Galvani (1737-1798) is noted for his discovery of animal electricity.
An illustration depicting some of Galvani's laboratory equipment.From "De viribus electricitatis in motu musculari commentarius" (1791).
发现颞叶在学习记忆中的作用：20世纪40年代，神经外科医生Penfield用刺激电极刺激手术病人的皮层，让处于清醒状态的病人述说感受。结果发现，电刺激可以导致病人产生一种经验性反应，即病人有记忆的复现，而且这种回忆似的反应均是通过刺激颞叶诱发出来的。这一发现首次将记忆功能定位在脑的特定部位。从此，颞叶在学习记忆中的作用受到越来越多的重视。发现颞叶在学习记忆中的作用：20世纪40年代，神经外科医生Penfield用刺激电极刺激手术病人的皮层，让处于清醒状态的病人述说感受。结果发现，电刺激可以导致病人产生一种经验性反应，即病人有记忆的复现，而且这种回忆似的反应均是通过刺激颞叶诱发出来的。这一发现首次将记忆功能定位在脑的特定部位。从此，颞叶在学习记忆中的作用受到越来越多的重视。
Wilder Penfield (1891-1976)
A young Wilder Penfield in Charles Sherrington's laboratory for mammalian physiology in 1916. (Wilder Penfield Archive)
颞叶（Temporal Lobes）在记忆中有重要作用的另一个证据：
来自20世纪50年代对癫痫病人的治疗观察。其中最典型的病历是一个长期患有顽固性癫痫的年轻病人H.M，为了控制他的癫痫发作，医生切除了他大脑双侧颞叶的内侧部分，结果导致他丧失了几种类型的长期记忆的能力。
自20世纪40年代提出脑的高级功能局部定位学说以来，人们一直认为记忆可在脑的某一部位单独存在，试图探查出单独存在的记忆结构和他们的所在位置，从50年代起，神经科学家日益认识到，记忆是由大脑的多个部位共同完成的，这些部位之间有着密切的神经网络连接和功能联系。
对海马和额叶的认识：总结长期通过临床观察和脑组织实验切除所积累的资料，认为颞叶中的一些结构，特别是海马（hipocampus)似乎是长期记忆的暂时贮存场所，对新习得的信息进行为期数周到数月的加工，然后将这种信息传输到大脑皮层的有关部位作更长时间的贮存，贮存在大脑皮层不同部位的记忆信息再由额叶（frontal lobes)皮层的记忆活动表现出来。此外，记忆有多种类型，其贮存部位及提取路径并不相同。
Nissl-stained coronal section of the brain of a macaque monkey, showing hippocampus (circled). Source: brainmaps.org
额叶：也叫前额叶。位于中央沟以前。在中央沟和中央前沟之间为中央前回。在其前方有额上沟和饿下沟，被两沟相间的是额上回、额中回和额下回。额下回的后部有外侧裂的升支和水平分支分为眶部、三角部和盖部。额叶前端为额极。额叶底面有眶沟界出的直回和眶回，其最内方的深沟为嗅束沟，容纳嗅束和嗅球。嗅束向后分为内侧和外侧嗅纹，其分叉界出的三角区称为嗅三角，也称为前穿质，前部脑底动脉环的许多穿支血管由此入脑。在额叶的内侧面，中央前、后回延续的部分，称为旁中央小叶。负责思维、计划，与个体的需求和情感相关。额叶：也叫前额叶。位于中央沟以前。在中央沟和中央前沟之间为中央前回。在其前方有额上沟和饿下沟，被两沟相间的是额上回、额中回和额下回。额下回的后部有外侧裂的升支和水平分支分为眶部、三角部和盖部。额叶前端为额极。额叶底面有眶沟界出的直回和眶回，其最内方的深沟为嗅束沟，容纳嗅束和嗅球。嗅束向后分为内侧和外侧嗅纹，其分叉界出的三角区称为嗅三角，也称为前穿质，前部脑底动脉环的许多穿支血管由此入脑。在额叶的内侧面，中央前、后回延续的部分，称为旁中央小叶。负责思维、计划，与个体的需求和情感相关。
前额叶与丘脑背内侧核共同构成觉察系统，是精神活动的最主要场所。额叶的功能是交换产出样本，通过联结路径点亮丘觉产出意识。前额叶与丘脑背内侧核通过联络纤维建立联结路径，样本就是通过联结路径点亮丘觉的。
20世纪初，巴甫洛夫提出了条件反射的概念，认为，条件反射代表着将两个事件联系在一起的最简单的学习，学习是条件反射建立的过程，记忆是条件反射的巩固过程。巴甫洛夫条件反射被假定为由于脑内记忆痕迹回路的出现，在此回路上有神经结构的可塑性变化。巴甫洛夫的条件反射长期以来作为研究联合性学习的行为实验模式，是以心理学方法研究学习记忆的客观行为标志。巴甫洛夫对条件反射形成机理的探讨，也使学习与记忆的研究建立在严格的实验基础上，并纳入神经生理学的范畴。巴甫洛夫条件反射又称为经典条件反射(classical conditioning)。
Ivan Petrovich Pavlov伊凡彼德罗维奇巴甫洛夫
Nobel Prize portrait （1904）
声已成为进食的信号，成为信号刺激或条件刺激。
条件反射的过程。
Classical conditioning involves pairing a response naturally caused by one stimulus with another, previously neutral stimulus. There are four basic elements to this transfer: The unconditioned stimulus (US), often food, invariably causes an organism to respond in a specific way. The unconditioned response (UR) is the reaction (such as salivation) that always results from the unconditioned stimulus. The conditioned stimulus (CS) is a stimulus (such as a bell) that does not initially bring about the desired response; over the course of conditioning, however, the CS comes to produce the desired response when presented alone. Finally, the conditioned response (CR) is the behavior that the organism learns to exhibit in the presence of a conditioned stimulus.
操作性条件反射：19世纪末及20世纪初，Edward Thorndike创立了另一种条件反射实验方法，即要求动物通过学习一种作业或解决一个问题而获得奖赏（或逃避惩罚）。这种条件反射被称为操作性条件反射(operant conditioning)，而相对应的巴甫洛夫条件反射又称为经典条件反射(classical conditioning)。在以上两种条件反射基础上建立起来的多种实验动物模型使学习记忆的研究进入了高速发展的阶段。而且直至目前仍然是最为常用的实验动物模型。
Operant conditioning, pioneered by American psychologist B. F. Skinner, is the process of shaping behavior by means of reinforcement and punishment. This illustration shows how a mouse can learn to maneuver through a maze. The mouse is rewarded with food when it reaches the first turn in the maze (A). Once the first behavior becomes ingrained, the mouse is not rewarded until it makes the second turn (B). After many times through the maze, the mouse must reach the end of the maze to receive its reward (C).
1949年，Hebb 指出，心理功能，如记忆、情绪和思维等，都是由于以特定方式联结在一起的细胞装置的活动所致。当细胞活动时，它的突触联结就会变得更加有效。这种效应可以表现为短时程的兴奋性增强（如在短期记忆时）；或者可以涉及到某些长持续的突触结构的改变（如在长期记忆时）。这一突触修饰理论很快被人们所接受并成为研究学习记忆神经机制的重要理论依据。
20世纪60年代，Kandel等人利用海兔这一软体动物的缩腮反射，对习惯化和敏感化这一简单的学习形式进行了详细深入的研究，揭示了这种简单的学习模式完成的分子机制，首次使学习和记忆的神经机理在分子水平上得到了阐明。在海兔标本上发现的学习过程的基本规律和特征，指导了哺乳动物学习记忆机制的研究。
海兔（Aplysia）有一种非常清楚的反射行为：如果用一般水流喷射或用毛笔触碰它的喷水管，喷水管和呼吸腮就会收缩，这一反射称为缩腮反射；重复刺激喷水管后，缩腮反射幅度会逐渐变小，这就是缩腮反射的习惯化。海兔（Aplysia）有一种非常清楚的反射行为：如果用一般水流喷射或用毛笔触碰它的喷水管，喷水管和呼吸腮就会收缩，这一反射称为缩腮反射；重复刺激喷水管后，缩腮反射幅度会逐渐变小，这就是缩腮反射的习惯化。
来自喷水管的感觉信息经感觉神经元传自腹神经节，与L7运动神经元形成突触， L7支配腮肌，控制缩腮运动。在这个简单的单突触反射弧中，习惯化发生在那个环节？
（1）喷水管皮肤的感觉神经末梢对刺激的敏感性降低。但通过微电极记录感觉神经元的电活动排除了这种可能性。
（2）缩腮肌肉对来自L7运动神经元信号的反应能力降低。但当习惯化形成后，电刺激L7总能引起与习惯化形成前同等强度的缩腮反应，因而也排除了第2中可能性。
（3）只剩下一种可能性，即习惯化发生在感觉神经元与运动神经元的突触连接处。重复刺激感觉神经元后，在L7运动神经元上引起的EPSP会逐渐减小。
因此，突触修饰是习惯化的神经机制。经坎德尔（诺贝尔奖获得者，200）等人研究发现，感觉神经元的每个动作电位在突触末梢引起的神经递质释放减少，而L7对神经递质的敏感性并未改变，说明缩腮反射的习惯化与突触前修饰有关。
强直后增强现象是一种活动引起的突触传递功能的增强，这一客观指标的出现曾经一度引发学习记忆神经机制的电生理研究热潮。但是把这一现象作为研究学习与记忆神经机制的指标，却有着明显的缺陷，即它的持续时间太短。因为持续时间的长短，是作为记忆的神经基础一个重要指标。强直后增强现象是一种活动引起的突触传递功能的增强，这一客观指标的出现曾经一度引发学习记忆神经机制的电生理研究热潮。但是把这一现象作为研究学习与记忆神经机制的指标，却有着明显的缺陷，即它的持续时间太短。因为持续时间的长短，是作为记忆的神经基础一个重要指标。
长时程增强现象的发现：长时程增强（long-term potentiation，LTP）是指突触前神经元受到短时间的快速重复刺激后，在突出后神经元快速形成的持续时间较长的EPSP增强，表现为潜伏期缩短、幅度增高、斜率加大。
Long-term potentiation (LTP) is the persistent increase in synaptic strength following high-frequency stimulation of a chemical synapse. Studies of LTP are often carried out in slices of the hippocampus, an important organ for learning and memory. In such studies, eletrical recordings are made from cells and plotted in a graph such as this one. This graph compares the response to stimuli in synapses that have undergone LTP versus synapses that have not undergone LTP. Synapses that have undergone LTP tend to have stronger electrical responses to stimuli than other synapses. The term long-term potentiation comes from the fact that this increase in synaptic strength, or potentiation, lasts a very long time compared to other processes that affect synaptic strength.
学习最终的结果是否导致脑内细微结构的变化，这是难于研究的一个问题。但是从早期环境对动物大脑发育影响的实验结果来看，回答是肯定的。在学习机会多的丰富环境下成长的大鼠，其脑皮层较重较厚，特别在枕区，而且其脑内神经元大，树突分枝多，解决问题的能力强。这些结果意味着一个丰富的环境为大鼠提供了更多的学习机会和经验,这促进了脑细微结构的变化,从而提高了学习的能力。
1. 脑内那些部位与学习记忆有关？（两种观点）
（1）学习与记忆是许多神经元集体活动的结果，脑内没有专一的区域司掌学习与记忆。因此也不可能出现毁损脑内专一区域出现学习与记忆永久丧失的现象。
（2）认为记忆在各个部分分别加工、储存，因此可以区别出不同种类的记忆，并在脑内各有其代表区域。
层区
如失读症、失写症等（后述）
如电刺激癫痫病人颞叶皮层外侧表面可诱发对往事的
回忆电刺激颞上回可听到以往听过的音乐演奏或看见
乐队的映象.
海马、穹隆、下丘脑乳头体及乳头体丘脑束与学习记忆海马、穹隆、下丘脑乳头体及乳头体丘脑束与学习记忆
损伤这些部位会出现近期记忆功能丧失
海马 穹隆 下丘脑乳头体
扣带回 丘脑前核
突触的习惯化和敏感化
突出后神经元Ca2+增高
损伤后导致运动性失语症（motor aphasia):
能听懂，能读懂，不是哑巴，没有肌肉麻痹，但
不会讲话）。
损伤后导致失写症（agraphia):
能听懂，能读懂，没有肌肉麻痹，但不会书写
损伤后导致运动性失语症（motor aphasia):
能听懂，能读懂，不是哑巴，没有肌肉麻痹，
但不会讲话）。
损伤后导致失写症（agraphia):
能听懂，能读懂，没有肌肉麻痹，但不会书写
流畅失语症（fluent aphasia):又称Wernicke失语
对语言的理解力有明显缺陷，但语言输出流畅。见
于左侧颞叶后部或Wernicke区等损伤。
大脑皮层功能的一侧优势（laterality cerebral dominance)：指人脑的高级功能向一侧半球集中的现象。
优势与遗传及后天学习有关。
活动中枢左右手混用者，左右双侧大脑皮层都
可能成为语言中枢。
左半球
认、深度知觉、触觉认识、音乐欣赏分辨等。
肌肉麻痹，但穿衣困难。
左右、穿衣困难、不能绘制图表等。
不能辨认别人的面部、甚至不能认识自己的面
部，对颜色、物体、地方的认识障碍等。
进行。
物体的名称，而对出现在右侧视野中物体就能用
语词说出物体的名称，说明语言中枢在左侧。
迷宫学习模型：是一类与空间学习与记忆有关的行为迷宫学习模型：是一类与空间学习与记忆有关的行为
模型：
用于药物筛选。
练程序，如固定取食程序和插板延时程序等。
训练开始时把大鼠放在盛水的圆桶内，为逃避水淹动
物就要寻找平台，平台略低于水面。为使动物看不见
平台需把水染成深色。计算动物找到平台的时间、游
动轨迹、通过平台轨迹所在象限的次数等。
（1）一次性被动回避（step-through）：用于大鼠，主要适合记忆巩固（memory consolidation)和记忆保持（memory retention)。测定动物经过一次电击后能维持多长时间不进入给电击的小室。不进入小室的时间愈长，说明记忆保持愈好。
（2）跳台：也是一种被动回避。将动物先放在平台上，这一平台面积较小，动物必须不十分“舒服”地坚持在平台上，跳下平台即要遭到电击，坚持在平台上的时间愈长则记忆愈巩固。
（3）小鸡一次性厌恶回避反应：把一日龄小鸡放在一个小筐内，并控制光照，适应一定时间后先进行啄珠的预训练，10分钟后开始厌恶回避行为的训练，即给小鸡呈现蘸过水的橘黄色小珠（对照组）或蘸过有苦味的methylanthranilate的橘黄色小珠（实验组），记录其啄珠或回避的反应。然后可以间隔不同时间测试小鸡啄珠或回避反应。小鸡能回避具有苦味小珠的行为是一个学习和记忆过程。这种行为对动物适应生后的环境具有十分重要的意义。（3）小鸡一次性厌恶回避反应：把一日龄小鸡放在一个小筐内，并控制光照，适应一定时间后先进行啄珠的预训练，10分钟后开始厌恶回避行为的训练，即给小鸡呈现蘸过水的橘黄色小珠（对照组）或蘸过有苦味的methylanthranilate的橘黄色小珠（实验组），记录其啄珠或回避的反应。然后可以间隔不同时间测试小鸡啄珠或回避反应。小鸡能回避具有苦味小珠的行为是一个学习和记忆过程。这种行为对动物适应生后的环境具有十分重要的意义。
（1）在自由活动状态下的分辨学习模型：指利用威斯康星通用实验设备（WGTA）来进行动物训练，可进行颜色分辨、亮度分辨、物体分辨、图形分辨等视觉分辨学习的行为实验。例如在测试盒顶部插入不同波长的滤色片，可进行颜色分辨实验。
将猴固定在限制椅上，在猴正前方40cm处放置一计算机显示器，显示器下方装有一压板。猴按压板启动DGN任务操作，0.5s后显示器屏幕右下角出现一白色小方块为暗示信号，持续0.5s。延缓期的长短可根据需要从0.4s-4.0s不等，然后在屏幕下方正中处出现一小红方块为反应信号。如果暗示信号出现在右边，则要求猴在0.8s内放开一直按着的压板（即GO反应）；如果暗示信号出现在左边，则要求猴在1.2s内按住压板（NO-GO反应）。猴正确操作后，获得一滴水作为奖励。与经典的延缓反应任务不同的是，DGN任务虽也以空间位置为暗示信号，但不要求猴在延缓期内对空间位置进行“表象”（representation），因而是一种“非空间表象”的（non-spatially represntational)短时工作记忆行为模型。
视觉匹配任务操作是一种用于研究认知性记忆的行为模型，较常用的一种是延缓型与样本不匹配任务操作(delayed non-matching-to-sample,简称DNMS），这是一种记忆依赖性的任务。一般先给实验猴看一组符号，符号的长度为10个，可以是圆圈、方块、三角、十字型等，一次呈现于显示屏中央，符号呈现的间隔为30s，猴去触摸每个符号均可获得食丸的奖励。10个符号呈现完毕再延缓若干分钟后即进行匹配测试，依次给10个匹配的符号，如果实验猴触摸以前没有见到过的符号则为正确反应，可获得食丸奖励。正确的百分比以及反应潜伏期可作为这一任务操作成绩的指标。详细操作过程及计算机自动控制程序可参阅有关文献。
1. 电生理技术
慢性微电极技术
多管微电极技术
2. 脑内微环境在体采样分析技术
皮质杯法（cortical cup)
推挽灌流法（push-pull perfusion)
离子选择性电极
碳丝微电极
微透析技术
3. 脑成像技术
（七）研究学习和记忆的创伤性或离体实验技术（七）研究学习和记忆的创伤性或离体实验技术
1. 脑片电生理技术与分子生物学技术的结合
2. 脑组织培养+ MEA
3. MEA （microelectrode array)
4. LTP 和 LDP
