1 / 34

Betegségközpontú innováció: Perjeta és Kadcyla

Magyar Szenológiai Társaság Kongresszusa 2012. November 23 ., ROCHE szimpózium Dr. Révész János. Betegségközpontú innováció: Perjeta és Kadcyla. ONKOFARMAKOLÓGIA ÉS BIOTECHNOLÓGIA. I. GENERÁCIÓS KÉSZÍTMÉNYEK: - TERÁPIÁS ÉS TARGETÁLÓ MAB - SUPPORTATIO II.GENERÁCIÓS KÉSZÍTMÉNYEK:

taya
Download Presentation

Betegségközpontú innováció: Perjeta és Kadcyla

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Magyar Szenológiai Társaság Kongresszusa 2012.November 23., ROCHE szimpózium Dr. Révész János Betegségközpontú innováció: Perjeta és Kadcyla

  2. ONKOFARMAKOLÓGIA ÉS BIOTECHNOLÓGIA I. GENERÁCIÓS KÉSZÍTMÉNYEK: - TERÁPIÁS ÉS TARGETÁLÓ MAB - SUPPORTATIO II.GENERÁCIÓS KÉSZÍTMÉNYEK: -KINETIKAI FEJLESZTÉSEK - BIOSIMILARIS KÉSZÍTMÉNYEK III.GENERÁCIÓS KÉSZÍTMÉNYEK: - DIMERIZÁCIÓ GÁTLÁS - TERÁPIÁS MAB ÁLTAL TARGETÁLT HATÓANYAGOK

  3. A HER2 jelátvitel komplex HER2 Proliferation and survival • A HER2 receptor különböző jelátviteli utakon keresztül vezet a daganatos sejt proliferációjáért PDK1 PIP MEK mTOR RAS AKT SOS GRB2 ERK

  4. A trastuzumab szignifikánsan növeli mind a progresszióig eltelt időt, mind a teljes túlélést HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban

  5. A betegek kb. 50%-ánál progresszió alakul ki a kezelési idő 1 évén belül még trastuzumab kezelés mellett is A túlélés növeléséhez vannak-e még kezelési lehetőségek? Marty et al. JCO 2005 Slamon et al. NEJM 2001 ? Kemoterápia Trastuzumab + kemoterápia

  6. A jövő útjai

  7. A HER2 dimerizáció a tumor növekedését indukálja HER3 HER2 RAF PDK1 PIP MEK mTOR RAS AKT SOS GRB2 ERK

  8. + + + + + + + + + + + + + + + + HER2:HER3 dimerek indukálják a legerősebb mitogén szignálokat Homodimerek Heterodimerek HER1:HER2 HER1:HER3 HER4:HER4 HER1:HER4 HER3:HER3 HER2:HER3 HER2:HER2 HER2:HER4 HER1:HER1 HER3:HER4 + Szignációsaktivitás Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287; Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65; Huang et al. Cancer Res 2010;70:1204–1214.

  9. HER3 Pertuzumab: a célzott tumorellenes terápiák egyik új osztályának – HER2 Dimerizációs Inhibítorok (HDI) – első tagja • A HER2 dimerizáció gátlásával a pertuzumab a daganatsejtek proliferációjában és túlélésében kulcsfontosságú HER szignációs útvonalakat blokkolja1–4 • A pertuzumab meggátolja a legaktívabb HER2:HER3 (és az egyéb HER2-tartalmú) receptorpárok létrejöttét1,5 HER2 Pertuzumab Dimerizációsdomain 1. Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137; 2. Baselga. Cancer Cell 2002;2:93–95; 3. Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65. 4. Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328; 5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009;8:1885–1892

  10. A pertuzumab és trastuzumab kombinációja erőteljesebben gátolja a HER2 jelátviteli utakat, mint az egyes hatóanyagok önmagukban adva RAF MEK mTOR AKT SOS

  11. CLEROPATRA vizsgálat Placebo+ trastuzumab PD n=406 Docetaxel*≥6 ciklus ajánlva HER2+mBC (N = 808) 1:1 Pertuzumab+ trastuzumab PD n=402 Docetaxel*≥6 ciklus ajánlva • Stratifikáció: geográfiai régiók,előző kezelések (neo/adjuvánsCT +/-) • Adagolás q3w:− Pertuzumab/Placebo: 840 mg kezdő, 420 mg fenntartó− Trastuzumab: 8 mg/kg kezdő, 6 mg/kg fenntartó− Docetaxel: 75 mg/m2, eszkalálva 100 mg/m2-ig, ha tolerálható * <6 ciklus megengedett elfogadhatatlan toxicitásig vagy PD-ig; >6 adható a vizsgáló mérlegelése alapján mBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

  12. Elsődleges végpont: Függetlenül értékelt PFS 100 Ptz + T + D: median 18.5 hónap ∆ 6,1 hónap 90 Pla + T + D: median 12.4 hónap 80 70 60 50 Progression-free survival (%) 40 HR = 0,6295% CI 0,51‒0,75p<0,0001 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Hónapok n = 433 PFS esemény D, docetaxel; PFS, progression-free survival; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

  13. Függetlenül értékelt PFS előre meghatározott alcsoportokban Pertuzumab előny Placebo előny n HR 95% CI Összes 808 0,63 0,52‒0,76 NemIgen 432 0,63 0,49‒0,82376 0,61 0,46‒0,81 Előzetes (neo)adjuváns kemoterápia EuropaÉszak-AmericaDél-AmericaÁzsia 306 0,72 0,53‒0,97135 0,51 0,31‒0,84114 0,46 0,27‒0,78253 0,68 0,48‒0,95 Régió <65 év≥65 év <75 év≥75 év 681 0,65 0,53‒0,80127 0,52 0,31‒0,86789 0,64 0,53‒0,7819 0,55 0,12‒2,54 Korcsoport FehérFeketeÁzsiaiEgyéb 480 0,62 0,49‒0,8030 0,64 0,23‒1,79261 0,68 0,49‒0,9537 0,39 0,13‒1,18 Faj VisceralisbetegségNem-visceralisbetegség 630 0,55 0,45‒0,68178 0,96 0,61‒1,52 Betegség típus PozitívNegatív Ismeretlen 388 0,72 0,55‒0,95408 0,55 0,42‒0,72 12 ─ ER/PgR státusz IHC 3+ 721 0,60 0,49‒0,74 HER2 státusz FISH-pozitív 767 0,64 0,53‒0,78 0 0,2 0,4 0,6 1 2 ER, estrogen receptor; IHC, immunohistochemistry; FISH, fluorescence in situ hybridization; PgR, progesterone receptor;PFS, progression-free survival Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

  14. Teljes túlélés: interim analízisMedián után követési idő: 19,3 hónap, n = 165 OS esemény 100 90 80 70 HR = 0.64*95% CI 0.47‒0.88p = 0.0053* 60 50 Teljes túlélés (%) 40 30 Ptz + T + D: 69 esemény 20 Pla + T + D: 96 esemény 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Idő (hónapok) n at risk Pertuzumab + T + D 406 383 347 228 143 67 24 2 0 0 Placebo + T + D 402 387 367 251 161 87 31 4 0 0 Az interim OS elemzés nem érte el még az előre meghatározott O’Brien-Fleming leállítási határértéket (HR ≤0.603; p ≤0.0012) D, docetaxel; OS, teljes túlélés; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab

  15. Kardiális tolerabilitás * LVSD - NYHA class III/IV LVEF, left ventricular ejection fraction; LVSD, left ventricular systolic dysfunction Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

  16. Grade ≥3 mellékhatások (incidencia ≥5%) Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

  17. Összegzés A CLEOPATRA elérte elsődleges végpontjátés szignifikáns, klinikailag jelentős PFS előnyt igazolt (HR = 0,62) HER2+mBC-ben • Median PFS megnőtt 6,1 hónappal, 12,4-ről 18,5 hónapra • A PFS javulás konzisztens volt a vizsgált alcsoportokban is • A pertuzumab + trastuzumab + docetaxel kezelés fokozta a hasmenés, rash, mucosa gyulladás, lázas neutropenia ésbőrszárazság előfordulását • Ezek a mellékhatások elsődlegesen Gr 1/2 fokozatúak ésjól kezelhetők voltak, mindamellett csak a docetaxel kezelés során fordultak elő • A cardialis mellékhatások incidenciája nem emelkedett Ez az új rezsim megváltoztathatja a HER2+ mBC 1L kezelésének eddigi gyakorlatát Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

  18. NCCN és AGO irányelvek a HER2-pozitív mBC pertuzumab kezelésére vonatkozóan NCCN Irányelvekv3.2012 AGO Irányelvek 2012 Update • Elsővonalas kezelés • Pertuzumab és Herceptin®+ docetaxel (kategória 1) • Pertuzumab és Herceptin®+ paclitaxel (kategória 2) • Másodvonalas kezelés • Pertuzumab és Herceptin®, kombináció kemoterápiával vagy anélkül (vinorelbine vagy taxán) • HER2-pozitív mBC kezelése • Az új kombinációs terápia (pertuzumab és Herceptin®+ docetaxel) a kezelési lehetőségek számát növeli • A pertuzumab EMA törzskönyvezési engedélyének elbírálása folyamatban van AGO: Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (German Gynacological Oncology Group) 1. NCCN Guidelines® Breast Cancer v3.2012. 2. Scharl A, et al. Breast Care 2012; 7: 322–335

  19. A jövő útjai ...

  20. DM1: Potens citotoxikus ágens - Maytenus serrata nevű, Etiópiában őshonos fából nyert hatóanyag • A DM1 egy maytansinoid, az antimitotikus maytansine számos származékának egyike • Maytansinoid-ok: • 24-270x potensebb szerek, mint a paclitaxel • 2-3 nagyságrenddel potensebbek, mint a doxorubicin • A DM1 gátolja a mikrotubulusok kialakulását, ami apoptózishoz vezet • Közvetlenül a mikrotubulusokhoz kötődve gátolja a polimerizációt, megállítja a sejtciklust és sejthalált okoz DM1 DM = derivative of maytansine

  21. Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Hatásmechanizmus HER2 T-DM1 Emtansine felszabadulása A mikrotubulus polimerizáció gátlása P P Lizoszóma P Internalizáció Sejtmag Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.

  22. Példa a rendkívül ígéretes, fázis II-es vizsgálati eredményekből: TrastuzumabEmtansine (T-DM1) Versus Trastuzumab + Docetaxel in Previously Untreated HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (MBC): Primary Results of a Randomized, Multicenter, Open-Label Phase II Study (TDM4450g/BO21976) SA Hurvitz,1 L Dirix,2 J Kocsis,3 L Gianni,4 MJ Lu,5 J Vinholes,6 C Song,7 B Tong,7 Y-W Chu,7 EA Perez8 1UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center and Translational Oncology Research International, Los Angeles, CA, USA; 2Sint-Augustinus Hospital, Antwerp, Belgium; 3Semmelweis University Hospital, Budapest, Hungary; 4San Raffaele Hospital, Milan, Italy; 5Division of Hematology and Oncology, State University of New York at Stony Brook, Stony Brook, NY, USA and Shijitan Hospital, Beijing, China; 6Clinica de Oncologia, Porto Alegre, Brazil; 7Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA; 8Mayo Clinic, Jacksonville, FL, USA Hurvitz SA, et al. Abstract 5.001. ESMO 2011.

  23. Vizsgálati design Randomizált, fázis II, nemzetközi, nyíltvizsgálat Elsődleges végpontok: PFS(vizsgálók által értékelt) ésbiztonságosság Analízis alapja: a 2010 november 15-én rendelkezésre álló klinikai addatok(T-DM1 crossover előtt) Főbb másodlagos végpontok: OS, ORR, CBR és QoL PDa PDa T-DM1 3,6 mg/kg q3w iv. (n=67) HER2-pozitív, rekurrens, lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus emlőrák (N=137) 1:1 Trastuzumab 8 mg/kg kezdő dózis; 6 mg/kg q3w iv. + Docetaxel 75 vagy 100 mg/m2 q3w iv. (n=70) Crossover a T-DM1-hez (lehetőség) aA kezelés progresszióig vagy nem akceptálható toxicitásig folyt.

  24. PFS (a vizsgálók által értékelve) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Trastuzumab + docetaxel (n=70) T-DM1 (n=67) PFS valószínűség 9,2 14,2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Hónap Veszélyeztetett betegek száma T+D 70 66 63 53 43 27 12 4 2 2 0 T-DM1 67 60 51 46 42 35 22 15 6 3 0

  25. Mellékhatások összegzése a Kardiopulmonaris elégtelenség bHirtelen halál AE: mellékhatások

  26. EMILIA vizsgálat DESIGN T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV • HER2+ LABC vagy MBC (N=980) • Előző taxán és trastuzumab • Progresszió a metasztatikus terápia mellett vagy az adjuváns kezelést követő 6 hónapon belül PD 1:1 Capecitabine 1000 mg/m2 per os bid, napok 1–14, q3w + Lapatinib 1250 mg/day per os qd PD • Stratifikációs tényezők:világ régió, a metasztatikus vagy a lokálisan előrehaladott betegségre kapott előző kemoterápiák száma, visceralis betegség • Elsődleges végpontok: PFS független értékelése,OS és biztonságosság • Másodlagos végpontok: a PFS vizsgálók általi értékelése, ORR, válasz időtartama, a tünetek progressziójáig eltelt idő

  27. Progressziómentes túlélés független értékelése 1.0 0.8 0.6 0.4 Progressziómentes túlélés aránya 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Idő (hónapok) A kockázatnak kitett betegek száma: Cap + Lap 496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0 T-DM1 495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0 Nem stratifikált HR=0.66 (P<0.0001).

  28. A progressziómentes túlélés alcsoport elemzése Cap + Lap T-DM1 Kiindulási paraméterek T-DM1 jobb Cap + Lap jobb Totaln Medián,hónaok Medián,hónapok HR(95% CI) Minden beteg 991 6.4 9.6 0.66 (0.56, 0.78) Régió US 270 5.7 8.5 0.70 (0.51, 0.98) Nyugat-Európa 317 6.4 10.9 0.56 (0.41, 0.74) Egyéb 404 6.9 9.6 0.73 (0.56, 0.94) Előző kemoterápiák számaMBC vagy nem reszekábilis LABC 0–1 609 6.7 10.3 0.68 (0.55, 0.85) >1 382 5.7 8.5 0.63 (0.49, 0.82) Betegség kiterjedése Visceralis 669 5.7 9.6 0.55 (0.45, 0.67) Nem visceralis 322 10.2 8.5 0.96 (0.71, 1.30) 0.2 0.5 1 2 5 Hazard ratio

  29. Teljes túlélés: 2. interim analízis (megerősítő) 1.0 85.2% 0.8 78.4% 64.7% 0.6 Túlélés 51.8% 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Idő (hónapok) No. at risk: Cap + Lap 496 471 453 435 403 368 297 240 204 159 133 110 86 63 45 27 17 7 4 T-DM1 495 485 474 457 439 418 349 293 242 197 164 136 111 86 62 38 28 13 5 Data cut-off 2012. Július 31.; Nem stratifikált HR=0.70 (P=0.0012).

  30. ORR és DOR a mérhető betegséggel rendelkező betegek körében Objectív reszponziós arány (ORR) A válasz időtartama (DOR) • Különbség: 12.7% (95% CI, 6.0, 19.4) • P=0.0002 1.0 43.6% 50 0.8 30.8% 40 0.6 A progressziómentesség aránya 30 Betegek, % 0.4 20 0.2 10 0.0 173/397 120/389 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Cap + Lap T-DM1 Idő (hónapok) Betegszám Cap + Lap 120 105 77 48 32 14 9 8 3 3 1 1 0 0 0 0 0 0 0 T-DM1 173 159 126 84 65 47 42 33 27 19 12 8 2 0 0 0 0 0 0

  31. MellékhatásokGrade ≥3, előfordulás: ≥2% ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase.

  32. Kardiális diszfunkció acsökkent ejekciós frakció, balkamra-diszfunkció; nem tartozik bele egyéb kardiális mellékhatás (myocardialis infarktus, pitvarfibrilláció)

  33. Következtetések Az EMILIA vizsgálatban a T-DM1 elérte a vizsgálat célkitűzéseit: • A PFS szignifikáns javulása • Medián PFS: Cap + Lap 6,4 hónap; T-DM1 9,6 hónap • HR=0.650; P<0.0001 • Az OS szignifikáns javulása • Medián OS: Cap + Lap 25,1 hónap; T-DM1 30,9 hónap • HR=0,682; P=0,0006 A másodlagos végpontok szignifikáns javulása a T-DM1 kezelés mellett1 A T-DM1 kedvezőbb biztonságossági profillal rendelkezett, mint a Cap + Lap A T-DM1 jelentős kezelési lehetőség a HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban 1Welslau et al. ESMO 2012, Poster 329P.

  34. Trastuzumab + taxane T-DM1 +pertuzumab T-DM1 + placebo A jövő: T-DM1 és pertuzumab kombinációjaMARIANNE MARIANNE: a T-DM1 és pertuzumab kombináció hatásosságának vizsgálata a HER2-pozitív metasztatikus emlőrák első vonalbeli kezelésére Elsődleges végpontok: PFS, biztonságosság HER2-pozitív MBCNincs előző kemoterápia (n = 1092) Másodlagos végpontok: ORR, OS, CBR, TTF, DoR TTF = time to treatment failure; DoR = duration of response www.clinicaltrials.gov. NCT01120184

More Related