Leucemia acuta limfoblastica la copil - PowerPoint PPT Presentation

tate
leucemia acuta limfoblastica la copil n.
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Leucemia acuta limfoblastica la copil PowerPoint Presentation
Download Presentation
Leucemia acuta limfoblastica la copil

play fullscreen
1 / 35
Download Presentation
Leucemia acuta limfoblastica la copil
627 Views
Download Presentation

Leucemia acuta limfoblastica la copil

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

  1. Leucemia acuta limfoblastica la copil

  2. Epidemiologie • Leucemia acuta la copil : 30% din malignitatile hematologice sub 15 ani dintre care 80% LAL • Virful de incidenta in LAL : 1-4 ani • Sindroame genetice asociate cu risc crescut de leucemie : -SD Down - Neurofibromatoza tip 1 -SD de ruptura cromozomiala ( AT,Fanconi) -Histiocitoza cu cel Langerhans • Factorii genetici si de mediu ar putea juca un rol interactiv in aparitia bolii • Originea prenatala =Celula leucemica la gemeni monozigoti e similara clinic si biologicBoala e initiata de anomaliile cromozomiale care apar in utero

  3. Clasificare • Leucemie acuta : expansiunea clonala a precursorilor hematopoietici • Leucemie cronica :expansiunea celulelor hematopoietice mature • Leucemie congenitala : primele 4 saptamini de viata

  4. Clasificarea morfologica si citochimica • Celule blastice normale( precursori primitivi ) <5% in maduva, apar in periferie prin supraproductie ca raspuns la infectie, singerare, invazia medulara prin cellule tumorale ( leucoeritroblastoza ) • Diferentierea blastilor maligni limfoizi de cei mieloizi ( col Wright Giemsa ) -Limfoblasti : mai mici, citoplasma redusa, nucleoli indinstincti, fara granule • LAL granulara : varianta rara 3-4% -Mieloblasti : citoplasma mai abundenta,cu granule ,corpi Auer eozinofilici Mieloblastii mici pot fi confundati cu limfoblastii

  5. Clasificarea morfologica FAB • L1( 90%) :limfoblasti mici,citoplasma redusa, nucleoli indistinct • L2 ( 5-15%): talie variabila, nucleoli proeminenti,citoplasma mai abundenta , confundabili cu M1 • L3 (1-2%) : identici cu celula Burkitt, citoplasma bazofila vacuolizata

  6. Coloratii citochimice • LAL 80% reactie pozitiva cu acid periodic Schiff ( PAS) pentru glicogenul citoplasmatic, reactie negativa pentru MPO, esterase, Negru Sudan ( lipide ) • Enzima TdT ( terminal deoxinucleotidil transferaza) prezenta in nucleul limfoblastilor T si B

  7. Clasificare imunofenotip • -celula B precursoare • -celula B matura • -celula T

  8. LAL cu celula B precursoare( 80-85%) • -antigene specific: CD9 , CD19 , CD20( CALLA, 80-90%) • -90% rearanjamentegeneIG predominant IGH • -totusifrecventaparrearanjamente ale genei TCR pelinia B si IGH pelinia T • Subtipuri in functie de IG intracitoplasmatice • LAL pro B (3-4% ) IGc negative, CD10 negativ, apar in LAL la sugar cu anomalii 11q23 • LAL pre-B timpurie(60-70%) : IGcnegativ, CD10 pozitiv • LALpreB :IGc + , CD10+ HLA-DR+ in 25% asociaza t(1; 19)

  9. LALcu celula B matura( 1-2%) • -IG suprafata in special IGM • -expresia Ag linie B si HLA DR • -morfologic L3 • -exprima t(8;14),t(2;8),t(8;22) punctul de ruptura oncogenul MYC (cr 8) si gene IGH (cr 14) sau gene IGK ( cr 2 ) IGL( cr 22 )

  10. LAL cu celula T( 10-15%) • -virsta mai mare • -hiperleucocitoza • -mase mediastinale anterioare • -leucemia SNC • -prognostic

  11. Leucemia cu linie mixta ( bifenotipica) • -celule leucemice exprima simultan Ag de suprafata limfoide si mieloide • -ia nastere dintr o celula stem pluripotenta capabila de diferentiere pe ambele linii sau e rezultatul unei reglari genice aberante ( infidelitate lineala ) • -asociere mai frecventa cu LAL sugar cu rearanjamente 11q23 sau cu Cr Philadelphia(9;22)

  12. Citogenetica si genetica moleculara

  13. LAL T • T(1;14) : 30% LAL T, fusiunea genica SCL ( TAL1)pe cr 1 cuTCR, Gena TAL1 codeaza factori transcriptionali LOM , HOX11 care fuzioneaza cu loci diferiti ai genei TCR si modifica expresia proteinei factor transctriptional • T(6;7): 50% LALT juxtapune gena CMYB(cr 6) cu locusul TCR multe cazuri asociaza mutatii ale genei NOTCH1 si deletii p16 Proteina receptor notch1 e o proteina transmembranara care regleaza maturarea cel T Proteina mutanta notch1 este o tinta terapeutica pentru inhibitorii de gamma secretase care blocheaza semnalul mediat notch in celula>inhibitia semnalului e asociata cu reglarea inalta a proteinei supresoare tumorale PTEN

  14. Mutatii ale PTEN sunt associate cu boala progresiva • T(10;14) supraexpresia HOX11 prognostic favorabil • Deletii banda 9p21 : 60%LALT, 20% LALBprecursor • Banda 9p21contine gena CDKN2A care codifica 2 proteine supresoare tumorale p16 si p14 care inhiba kinazele ciclin D dependente • Alterarea genei e implicata in recadere si raspuns prost la tratament

  15. LAL B precursor • Tranlocatiibanda 11q23( gena MLL=mixed lineage leukemia ) • Rearanjamente ale genei MLL apar in 80% LAL la sugar sicoexprimafrecventantigenemieloide(CD15) • Gena MLL codifica un complex larg de oncoproteine care regleazatranscriptia • In 70% se produce fuziunea MLL cu AF4(4q12) = t(4;11) ceamaifrecventa • Prognostic nefavorabil, asociazamarcatahiperleucocitozahepatosplenomegalie, infitratie SNC • Mutatii FLT3, receptor tirosinkinazaasociazasupraexpresia moleculeiFLT3 care contribuie la supravietuireacelleucemice = in LAL la sugar prognostic prost

  16. T(1;19): fuziunea genei E2A(cr 19)cu PBX1 , 5% din LAL pediatrice , 25% in LAL preB IGc+prognostic prost • T(9;22) Fusiunea BCR-ABL1gena tirosin kinaza 5% din LAL Bprecursor;virsta mare prognostic nefavorabil , imatinib mesylate • T(12;21) : fuziunea TEL-AML1( criptica detectabila prin FISH) : 25% din LALCD10+ Determina recrutarea complexelor care contin histone deacetilase ; asociaza prognostic favorabil • T(6;14): fusiunea genei IGH cu gena factorului transcriptional ID4>supraexpresia ID4 , asociat cu LAL pre B CD10+ HLADR+ TdT+ si prognostic favorabil • T(5;14)fusiune IGH IL3 asociaza eozinofilie periferica • T(17;19) mutatii gena E2A coagulopatie prognostic prost

  17. Anomalii numerice • Hiperdiploidia >50 cr prognostic favorabil in special cind asociaza trisomii +4 +10 +18(30%) • Hipodiploidia<44cr prognostic prost(6-8%) LAL B matura • T(8;14) fusiune gena IGH ( 14 cr) cu oncogenulMYC 80% • T(2;8) fusiune IGK MYC 5% • T(8;22) fusiune IGL cu MYC 15%

  18. Manifestari clinice • LAL este o boala primara a maduvei hematopoietice insa orice organ sau tesut poate fi infiltrat cu cellule leucemice • Infiltratia poate fi oculta sau aparenta clinic • In momentul diagnosticului in 50% apare hepatosplenomegalia, limfadenopatii,paloare,febra,sindrom hemoragic(petesii),dureri osoase

  19. Singe periferic • Anemie ;trombopenie ;numar anormal de leucocite ( granulocitopenie in valoare absoluta)sau rar hemograma normal • Leucopenie sau leucocitoza pina la 1 milion/mm3 • 20% peste 50000/mm3 • 10% peste100000/mm3 Formele inalt leucocitare peste 200000/mm3 antreneaza leucostaza in special in SNC( infarctizare si hemoragie cerebrala )si pulmonara cu insuficienta respiratorie : 5-10% Tratament : hiperhidratare si leukafereza sau exanguinotranfuzie • Prezenta blastilor leucemici in periferie nu poate orienta diagnosticul definitiv ex : mieloblastii in periferie pot apare in variate situatii infitrarea maduvei in osteopetroza ;infectii granulomatoase;metastaze tumorale si chiar LAL

  20. Maduva : aspiratie sau biopsie • Distinctia intre LAL si Limfomul limfoblastic e arbirara 25%infiltratie limfoblastica • Maduva hipercelulara cu populatie omogena

  21. ManifestariSNC • Peste 20% au blastileucemici in LCR( meningitaleucemica) asimtomatic • Contaminarea cu singe periferic e indicata de prezentaeritrocitelor • Formelesimtomaticesunt rare -HtIC, convulsii,paralizii de nervicranieni -infiltratiahipotalamusuluidiabet insipid -mielinozapontinacentrala -infiltrat leukemic epidural cu compresiamaduveispinarii

  22. Maseanterioaremediastinale • -infiltrareatimusului in 10% asociata cu LALT • -compresietraheobrosicasaucardiovasculara(urgent a terapeutica) Manifestaritract genitourinar • Tumefactietesticulara in 1-2% nu are semnificatieprognostica • In 20% infiltratietesticularaoculta( nu se recomandabiopsiatesticulara ) • Infiltratieovariana in 30% la autopsie • InfiltratierenalaLargirearinichiuluivizibilaechograficpoatefilegatasi de hiperuricemie, hemoragiesaupielonefrita

  23. Manifestariosteoarticulare • In 40% dureriosoase : infiltrate leukemiceperiostale, infarctizareosoasa • In 25% modificaricaracteristiceradiologice in special in ariile de crestererapida ;benziradiotransparentetransverse metafizare, leziuniosteolitice Manifestarigastrointestinale • -hemoragie GI legata de trombopenie, coagulopatiediseminata IV, toxicitateatratamentului • -infiltrat leukemic in fazeleterminale • -disfunctie hepatica severaprin infiltrate leukemic la diagnostic

  24. Manifestarioculare : 30% • -hemoragieretiniana( ceamaifrecventa) • -edempapilar in leukemia meningeala • -afectareaacuitatiivizualeprininfiltrat al nervului optic • -infiltrat al camereianterioare cu hipopion Manifestaripulmonare • -infiltrat pulmonary leukemic in formeleinaltleucocitare • -leucostazapulmonaramaifrecventa in LAM Manifestaridermatologice : leucemide in LA congenital

  25. Diagnostic diferential • PTAI • Anemia aplastica,Mielodisplazia,Bolimieloproliferative (pancitopenieperiferica) • Pancitopenia pre LAL ( 6 luni ) insotita de febra nu are semnificatieprognostica • Artritareumatoidajuvenila-febra,paloare,anemie,splenomegalie pacienticu LAL pot avea ANA+ • Mononucleozainfectioasasialteinfectiivirale -limfadenopatie,splenomegalie,rach,febra-limfociteatipice • Neuroblastoma

  26. Factoride prognostic • Virsta sever sub un an ;favorabil: 1an-10ani; nefavorabil >10 ani • Hiperleucocitoza> 50000/mm3 • Imunofenotip Istoric LAL T si LAL B matura prognostic nefavorabildar cu tratamentadaptat au acelasi prognostic ca LAL B precursor Coexpresiaantigenelormieloide(15-30%) • -asociata cu anomaliigenice :Fusiunea TEL/ AML1, rearanjamente ale geneiMLL,rearanjament BCR/ABL • -nu se asociaza cu hiperdiploidia • -nu este un factor prognostic independent • Anomaliicromosomiale

  27. Infiltratie SNC la diagnostic • -Incidenta mare la LAL sugar si LAL T • Statusul SNC e clasificat: • -CNS1=fara blasti in LCR • -CNS2= sub 5 celule blastice per microL(risc crescut de recadere) • -CNS3= peste 5 celule sau paralizie de nerv cranian( Leucemia SNC)

  28. Raspunsulla Chemoterapia de inductie • Raspunsul morphologic • -raspunsul la corticoterapie(prefaza); blasti in periferie >1000/mm3 factor independent de prognostic prost • -persistentaleucemiei in maduva in ziua 7 si 14 dupadebutultratcitostatic prognostic prost • -neobtinerea RC la sfirsitulinductiei • Boalareziduala minima (multiparameter flow cytometry or PCR) • Identificareacelleucemice la nivele sub 1:1000 pina 1:100000 • Riscul de recadere direct corelat cu nivelele MDR la sfirsitulinductiei

  29. Farmacogenomica • Paternindividual de metabolizare a unoragenticitotoxici • Polimorfismulgenelor implicate in caile de metabolizare a drogurilor e asociat cu risc de recadere • Prognostic favorabilpentrupacientii cu fenotip mutant al tiopurinmetiltranferazeiimplicata in metabolizareatioguaninelorAcestipacientidezvoltainsa o toxicitate mare hematologicasi hepatica • Gene ca glutationStranferazasaumetilentetrahidrofolatreductaza

  30. Tratament • Regimurile terapeutice actuale : 95% RC si 80% supravietuire pe termen lung • Terapia adaptata la risc • Pacientii cu risc crescut-fenotip TCr Philadelphia, rearanjamente MLL,hipodiploidia ,Status CNS3 la diagnostic raspuns slab la tratament • Fazele tratamentului : inductia remisiunii, terapia leucemiei SNC,intensificarea ( consolidare, continuare ( intretinere) • Oprirea tratamentului :durata optima a terapiei ramine necunoscuta , optim intre 2 si 3 ani

  31. Tratamentulformelorspeciale • LAL cu t9;22 -cu tratament conventional DFS <25% transplant : 65% imatinibmesylate inhibitor selectiv al bcr/abl • LAL sugar(2-4% din cazuri)Protocol intensivInterfant Trial Group :EFSla 4 ani 47% • Sindrom Down au risccrescutatit de LAL cit si AML 50-75% sunt LAL au un riscmai mare de a dezvoltacomplicatii legate de tratament in special la MTX ;mucozita ;infectii; mielosupresiesideci o mortalitatemai mare

  32. Complicatii ale tratamentului • Complicatii metabolice : Sindrom de liza tumorala in formele hiperleucocitare Hiperkaliemia, hiperuricemia( insuficienta renala ),hiperfosfatemia, si rar, hipocalcemia Tratament : hiperhidratare, alcalinizare, allopurinol ( inhibitor de xantin oxidase) • Anemia si Trombopenia : tranfuzii • Anomalii de coagulare -coagulare diseminata IV in LAL T si LAL B cu t(17;19) -coagulopatia indusa de Asparaginaza prin inhibitia sintezei proteice incluzind antitrombina 3 plasminogen si figrinogen

  33. Infectia • Mai frecvent bacteriana legata de granulopenie, Candidoza, aspergiloza • Virale : varicela ,Pneumocystis carinii Tiflita • Sindrom specific a cadranului abdominal inferior drept cu distensie abdominal varsaturi, sepsis ( numit si enterocolita necrozanta) complicatie a chemoterapiei intensive Uzual chirurgia nu e indicata Toxicitatea acuta neurologica • -IT chemoterapie , Mtx doze mari-neuropatie periferica la VCR Alte toxicitati acute • Pancreatita la asparaginaza . Hiperglicemia si miopatia la corticoterapie

  34. Efecte pe termen lung • Sechele SNC :disabilitati ,leucoencefalopatie multifocala de mielinizanta • Sechele Cardiace cardiomiopatia la antraciciline • Cataracta :iradiere craniana corticoterapie • A doua malignitate