leucemia acuta limfoblastica la copil n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Leucemia acuta limfoblastica la copil PowerPoint Presentation
Download Presentation
Leucemia acuta limfoblastica la copil

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 35

Leucemia acuta limfoblastica la copil - PowerPoint PPT Presentation


  • 543 Views
  • Uploaded on

Leucemia acuta limfoblastica la copil. Epidemiologie Leucemia acuta la copil : 30% din malignitatile hematologice sub 15 ani dintre care 80% LAL Virful de incidenta in LAL : 1-4 ani Sindroame genetice asociate cu risc crescut de leucemie : -SD Down

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

Leucemia acuta limfoblastica la copil


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide2

Epidemiologie

  • Leucemia acuta la copil : 30% din malignitatile hematologice sub 15 ani dintre care 80% LAL
  • Virful de incidenta in LAL : 1-4 ani
  • Sindroame genetice asociate cu risc crescut de leucemie :

-SD Down

- Neurofibromatoza tip 1

-SD de ruptura cromozomiala ( AT,Fanconi)

-Histiocitoza cu cel Langerhans

  • Factorii genetici si de mediu ar putea juca un rol interactiv in aparitia bolii
  • Originea prenatala =Celula leucemica la gemeni monozigoti e similara clinic si biologicBoala e initiata de anomaliile cromozomiale care apar in utero
slide3

Clasificare

  • Leucemie acuta : expansiunea clonala a precursorilor hematopoietici
  • Leucemie cronica :expansiunea celulelor hematopoietice mature
  • Leucemie congenitala : primele 4 saptamini de viata
slide4

Clasificarea morfologica si citochimica

  • Celule blastice normale( precursori primitivi ) <5% in maduva, apar in periferie prin supraproductie ca raspuns la infectie, singerare, invazia medulara prin cellule tumorale ( leucoeritroblastoza )
  • Diferentierea blastilor maligni limfoizi de cei mieloizi ( col Wright Giemsa )

-Limfoblasti : mai mici, citoplasma redusa, nucleoli indinstincti, fara granule

  • LAL granulara : varianta rara 3-4%

-Mieloblasti : citoplasma mai abundenta,cu granule ,corpi Auer eozinofilici

Mieloblastii mici pot fi confundati cu limfoblastii

slide5

Clasificarea morfologica FAB

  • L1( 90%) :limfoblasti mici,citoplasma redusa, nucleoli indistinct
  • L2 ( 5-15%): talie variabila, nucleoli proeminenti,citoplasma mai abundenta , confundabili cu M1
  • L3 (1-2%) : identici cu celula Burkitt, citoplasma bazofila vacuolizata
slide6

Coloratii citochimice

  • LAL 80% reactie pozitiva cu acid periodic Schiff ( PAS) pentru glicogenul citoplasmatic, reactie negativa pentru MPO, esterase, Negru Sudan ( lipide )
  • Enzima TdT ( terminal deoxinucleotidil transferaza) prezenta in nucleul limfoblastilor T si B
slide7

Clasificare imunofenotip

  • -celula B precursoare
  • -celula B matura
  • -celula T
slide8

LAL cu celula B precursoare( 80-85%)

  • -antigene specific: CD9 , CD19 , CD20( CALLA, 80-90%)
  • -90% rearanjamentegeneIG predominant IGH
  • -totusifrecventaparrearanjamente ale genei TCR pelinia B si IGH pelinia T
  • Subtipuri in functie de IG intracitoplasmatice
  • LAL pro B (3-4% ) IGc negative, CD10 negativ, apar in LAL la sugar cu anomalii 11q23
  • LAL pre-B timpurie(60-70%) : IGcnegativ, CD10 pozitiv
  • LALpreB :IGc + , CD10+ HLA-DR+ in 25% asociaza t(1; 19)
slide9

LALcu celula B matura( 1-2%)

  • -IG suprafata in special IGM
  • -expresia Ag linie B si HLA DR
  • -morfologic L3
  • -exprima t(8;14),t(2;8),t(8;22) punctul de ruptura oncogenul MYC (cr 8) si gene IGH (cr 14) sau gene IGK ( cr 2 ) IGL( cr 22 )
slide10

LAL cu celula T( 10-15%)

  • -virsta mai mare
  • -hiperleucocitoza
  • -mase mediastinale anterioare
  • -leucemia SNC
  • -prognostic
slide11

Leucemia cu linie mixta ( bifenotipica)

  • -celule leucemice exprima simultan Ag de suprafata limfoide si mieloide
  • -ia nastere dintr o celula stem pluripotenta capabila de diferentiere pe ambele linii sau e rezultatul unei reglari genice aberante ( infidelitate lineala )
  • -asociere mai frecventa cu LAL sugar cu rearanjamente 11q23 sau cu Cr Philadelphia(9;22)
slide12

Citogenetica si genetica moleculara

slide13

LAL T

  • T(1;14) : 30% LAL T, fusiunea genica SCL ( TAL1)pe cr 1 cuTCR,

Gena TAL1 codeaza factori transcriptionali LOM , HOX11 care fuzioneaza cu loci diferiti ai genei TCR si modifica expresia proteinei factor transctriptional

  • T(6;7): 50% LALT juxtapune gena CMYB(cr 6) cu locusul TCR multe cazuri asociaza mutatii ale genei NOTCH1 si deletii p16

Proteina receptor notch1 e o proteina transmembranara care regleaza maturarea cel T Proteina mutanta notch1 este o tinta terapeutica pentru inhibitorii de gamma secretase care blocheaza semnalul mediat notch in celula>inhibitia semnalului e asociata cu reglarea inalta a proteinei supresoare tumorale PTEN

slide14

Mutatii ale PTEN sunt associate cu boala progresiva

  • T(10;14) supraexpresia HOX11 prognostic favorabil
  • Deletii banda 9p21 : 60%LALT, 20% LALBprecursor
  • Banda 9p21contine gena CDKN2A care codifica 2 proteine supresoare tumorale p16 si p14 care inhiba kinazele ciclin D dependente
  • Alterarea genei e implicata in recadere si raspuns prost la tratament
slide15

LAL B precursor

  • Tranlocatiibanda 11q23( gena MLL=mixed lineage leukemia )
  • Rearanjamente ale genei MLL apar in 80% LAL la sugar sicoexprimafrecventantigenemieloide(CD15)
  • Gena MLL codifica un complex larg de oncoproteine care regleazatranscriptia
  • In 70% se produce fuziunea MLL cu AF4(4q12) = t(4;11) ceamaifrecventa
  • Prognostic nefavorabil, asociazamarcatahiperleucocitozahepatosplenomegalie, infitratie SNC
  • Mutatii FLT3, receptor tirosinkinazaasociazasupraexpresia moleculeiFLT3 care contribuie la supravietuireacelleucemice = in LAL la sugar prognostic prost
slide16

T(1;19): fuziunea genei E2A(cr 19)cu PBX1 , 5% din LAL pediatrice , 25% in LAL preB IGc+prognostic prost

  • T(9;22) Fusiunea BCR-ABL1gena tirosin kinaza 5% din LAL Bprecursor;virsta mare prognostic nefavorabil , imatinib mesylate
  • T(12;21) : fuziunea TEL-AML1( criptica detectabila prin FISH) : 25% din LALCD10+

Determina recrutarea complexelor care contin histone deacetilase ; asociaza prognostic favorabil

  • T(6;14): fusiunea genei IGH cu gena factorului transcriptional ID4>supraexpresia ID4 , asociat cu LAL pre B CD10+ HLADR+ TdT+ si prognostic favorabil
  • T(5;14)fusiune IGH IL3 asociaza eozinofilie periferica
  • T(17;19) mutatii gena E2A coagulopatie prognostic prost
slide17

Anomalii numerice

  • Hiperdiploidia >50 cr prognostic favorabil in special cind asociaza trisomii +4 +10 +18(30%)
  • Hipodiploidia<44cr prognostic prost(6-8%)

LAL B matura

  • T(8;14) fusiune gena IGH ( 14 cr) cu oncogenulMYC 80%
  • T(2;8) fusiune IGK MYC 5%
  • T(8;22) fusiune IGL cu MYC 15%
slide18

Manifestari clinice

  • LAL este o boala primara a maduvei hematopoietice insa orice organ sau tesut poate fi infiltrat cu cellule leucemice
  • Infiltratia poate fi oculta sau aparenta clinic
  • In momentul diagnosticului in 50% apare hepatosplenomegalia, limfadenopatii,paloare,febra,sindrom hemoragic(petesii),dureri osoase
slide19

Singe periferic

  • Anemie ;trombopenie ;numar anormal de leucocite ( granulocitopenie in valoare absoluta)sau rar hemograma normal
  • Leucopenie sau leucocitoza pina la 1 milion/mm3
  • 20% peste 50000/mm3
  • 10% peste100000/mm3 Formele inalt leucocitare peste 200000/mm3 antreneaza leucostaza in special in SNC( infarctizare si hemoragie cerebrala )si pulmonara cu insuficienta respiratorie : 5-10% Tratament : hiperhidratare si leukafereza sau exanguinotranfuzie
  • Prezenta blastilor leucemici in periferie nu poate orienta diagnosticul definitiv ex : mieloblastii in periferie pot apare in variate situatii infitrarea maduvei in osteopetroza ;infectii granulomatoase;metastaze tumorale si chiar LAL
slide20

Maduva : aspiratie sau biopsie

  • Distinctia intre LAL si Limfomul limfoblastic e arbirara 25%infiltratie limfoblastica
  • Maduva hipercelulara cu populatie omogena
slide21

ManifestariSNC

  • Peste 20% au blastileucemici in LCR( meningitaleucemica) asimtomatic
  • Contaminarea cu singe periferic e indicata de prezentaeritrocitelor
  • Formelesimtomaticesunt rare

-HtIC, convulsii,paralizii de nervicranieni

-infiltratiahipotalamusuluidiabet insipid

-mielinozapontinacentrala

-infiltrat leukemic epidural cu compresiamaduveispinarii

slide22

Maseanterioaremediastinale

  • -infiltrareatimusului in 10% asociata cu LALT
  • -compresietraheobrosicasaucardiovasculara(urgent a terapeutica)

Manifestaritract genitourinar

  • Tumefactietesticulara in 1-2% nu are semnificatieprognostica
  • In 20% infiltratietesticularaoculta( nu se recomandabiopsiatesticulara )
  • Infiltratieovariana in 30% la autopsie
  • InfiltratierenalaLargirearinichiuluivizibilaechograficpoatefilegatasi de hiperuricemie, hemoragiesaupielonefrita
slide23

Manifestariosteoarticulare

  • In 40% dureriosoase : infiltrate leukemiceperiostale, infarctizareosoasa
  • In 25% modificaricaracteristiceradiologice in special in ariile de crestererapida ;benziradiotransparentetransverse metafizare, leziuniosteolitice

Manifestarigastrointestinale

  • -hemoragie GI legata de trombopenie, coagulopatiediseminata IV, toxicitateatratamentului
  • -infiltrat leukemic in fazeleterminale
  • -disfunctie hepatica severaprin infiltrate leukemic la diagnostic
slide24

Manifestarioculare : 30%

  • -hemoragieretiniana( ceamaifrecventa)
  • -edempapilar in leukemia meningeala
  • -afectareaacuitatiivizualeprininfiltrat al nervului optic
  • -infiltrat al camereianterioare cu hipopion

Manifestaripulmonare

  • -infiltrat pulmonary leukemic in formeleinaltleucocitare
  • -leucostazapulmonaramaifrecventa in LAM

Manifestaridermatologice : leucemide in LA congenital

slide25

Diagnostic diferential

  • PTAI
  • Anemia aplastica,Mielodisplazia,Bolimieloproliferative (pancitopenieperiferica)
  • Pancitopenia pre LAL ( 6 luni ) insotita de febra nu are semnificatieprognostica
  • Artritareumatoidajuvenila-febra,paloare,anemie,splenomegalie

pacienticu LAL pot avea ANA+

  • Mononucleozainfectioasasialteinfectiivirale

-limfadenopatie,splenomegalie,rach,febra-limfociteatipice

  • Neuroblastoma
slide26

Factoride prognostic

  • Virsta

sever sub un an ;favorabil: 1an-10ani; nefavorabil >10 ani

  • Hiperleucocitoza> 50000/mm3
  • Imunofenotip

Istoric LAL T si LAL B matura prognostic nefavorabildar cu tratamentadaptat au acelasi prognostic ca LAL B precursor

Coexpresiaantigenelormieloide(15-30%)

  • -asociata cu anomaliigenice :Fusiunea TEL/ AML1, rearanjamente ale geneiMLL,rearanjament BCR/ABL
  • -nu se asociaza cu hiperdiploidia
  • -nu este un factor prognostic independent
  • Anomaliicromosomiale
slide27

Infiltratie SNC la diagnostic

  • -Incidenta mare la LAL sugar si LAL T
  • Statusul SNC e clasificat:
  • -CNS1=fara blasti in LCR
  • -CNS2= sub 5 celule blastice per microL(risc crescut de recadere)
  • -CNS3= peste 5 celule sau paralizie de nerv cranian( Leucemia SNC)
slide28

Raspunsulla Chemoterapia de inductie

  • Raspunsul morphologic
  • -raspunsul la corticoterapie(prefaza); blasti in periferie >1000/mm3 factor independent de prognostic prost
  • -persistentaleucemiei in maduva in ziua 7 si 14 dupadebutultratcitostatic prognostic prost
  • -neobtinerea RC la sfirsitulinductiei
  • Boalareziduala minima (multiparameter flow cytometry or PCR)
  • Identificareacelleucemice la nivele sub 1:1000 pina 1:100000
  • Riscul de recadere direct corelat cu nivelele MDR la sfirsitulinductiei
slide29

Farmacogenomica

  • Paternindividual de metabolizare a unoragenticitotoxici
  • Polimorfismulgenelor implicate in caile de metabolizare a drogurilor e asociat cu risc de recadere
  • Prognostic favorabilpentrupacientii cu fenotip mutant al tiopurinmetiltranferazeiimplicata in metabolizareatioguaninelorAcestipacientidezvoltainsa o toxicitate mare hematologicasi hepatica
  • Gene ca glutationStranferazasaumetilentetrahidrofolatreductaza
slide30

Tratament

  • Regimurile terapeutice actuale : 95% RC si 80% supravietuire pe termen lung
  • Terapia adaptata la risc
  • Pacientii cu risc crescut-fenotip TCr Philadelphia, rearanjamente MLL,hipodiploidia ,Status CNS3 la diagnostic

raspuns slab la tratament

  • Fazele tratamentului : inductia remisiunii, terapia leucemiei SNC,intensificarea ( consolidare, continuare ( intretinere)
  • Oprirea tratamentului :durata optima a terapiei ramine necunoscuta , optim intre 2 si 3 ani
slide31

Tratamentulformelorspeciale

  • LAL cu t9;22

-cu tratament conventional DFS <25% transplant : 65%

imatinibmesylate inhibitor selectiv al bcr/abl

  • LAL sugar(2-4% din cazuri)Protocol intensivInterfant Trial Group :EFSla 4 ani 47%
  • Sindrom Down

au risccrescutatit de LAL cit si AML

50-75% sunt LAL

au un riscmai mare de a dezvoltacomplicatii legate de tratament in special la MTX ;mucozita ;infectii; mielosupresiesideci o mortalitatemai mare

slide32

Complicatii ale tratamentului

  • Complicatii metabolice : Sindrom de liza tumorala in formele hiperleucocitare

Hiperkaliemia, hiperuricemia( insuficienta renala ),hiperfosfatemia, si rar, hipocalcemia Tratament : hiperhidratare, alcalinizare, allopurinol ( inhibitor de xantin oxidase)

  • Anemia si Trombopenia : tranfuzii
  • Anomalii de coagulare

-coagulare diseminata IV in LAL T si LAL B cu t(17;19)

-coagulopatia indusa de Asparaginaza prin inhibitia sintezei proteice incluzind antitrombina 3 plasminogen si figrinogen

slide33

Infectia

  • Mai frecvent bacteriana legata de granulopenie, Candidoza, aspergiloza
  • Virale : varicela ,Pneumocystis carinii

Tiflita

  • Sindrom specific a cadranului abdominal inferior drept cu distensie abdominal varsaturi, sepsis ( numit si enterocolita necrozanta) complicatie a chemoterapiei intensive Uzual chirurgia nu e indicata

Toxicitatea acuta neurologica

  • -IT chemoterapie , Mtx doze mari-neuropatie periferica la VCR

Alte toxicitati acute

  • Pancreatita la asparaginaza . Hiperglicemia si miopatia la corticoterapie
slide34

Efecte pe termen lung

  • Sechele SNC :disabilitati ,leucoencefalopatie multifocala de mielinizanta
  • Sechele Cardiace cardiomiopatia la antraciciline
  • Cataracta :iradiere craniana corticoterapie
  • A doua malignitate