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肾综合征出血热 Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome

肾综合征出血热 Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome. 简史. 19 世纪 30 年代在亚洲和斯堪的那维亚首先报道； 我国初始见于黑龙江下游地区。 1931 年在侵华日军流行 , 开始病因不明等。 1940 年俄国学者，侵华日军等研究证实由病毒引起。 1942 年改称出血热。 1951-1953 年期间 朝鲜战争流行此病， 3000 美军人患病； 1979 韩国分离出病毒 , 1981 我国分离出病毒 1982WHO 统一命名 肾综合征出血热（ HFRS ）. 概述.

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肾综合征出血热 Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome

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  1. 肾综合征出血热Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome

  2. 简史 • 19世纪30年代在亚洲和斯堪的那维亚首先报道； • 我国初始见于黑龙江下游地区。 • 1931年在侵华日军流行,开始病因不明等。 • 1940年俄国学者，侵华日军等研究证实由病毒引起。 • 1942年改称出血热。 • 1951-1953年期间朝鲜战争流行此病，3000美军人患病； • 1979韩国分离出病毒,1981我国分离出病毒 • 1982WHO统一命名肾综合征出血热（HFRS）

  3. 概述 • 肾综合征出血热（Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome， HFRS）是病毒性出血热的一种，由汉坦病毒（Hantan virus，HV）引起的自然疫源性疾病，人畜共患病。 • 主要病理变化：全身小血管广泛性损害 • 临床特征 • 三大主症：发热、充血出血和急性肾脏损害。 • 五期经过:发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期。

  4. 汉坦病毒属布尼亚病毒科--汉坦病毒属。 病毒基因为单股负性RNA； 病毒颗粒呈圆形或卵形，直径约120nm，外包有双层膜。 病原学

  5. 病原学 • 基因组 • L片段--编码RNA多聚酶(RNAP) • M片段--编码膜蛋白(MP分为G1、G2)，抗-G1针对膜蛋白的中和抗体为保护性抗体，可持续1-36年---流行病学调查 • S片段--编码核衣壳蛋白(NP）。抗-NP(EHF-IgM)第1病日可出现，7病日可达100%，10-14日开始下降，具有早期诊断价值。

  6. 病原学 • 膜蛋白中还含血凝抗原，主要存在于G2蛋白上，可产生低PH依赖性细胞融合，可使HTV粘附于受感染宿主的细胞表面及随后脱衣壳进入胞浆。 • 来自亚欧不同国度HTV可发生交叉免疫

  7. 病原学 • 依据血清学检查，HV至少可分为28型。 Hantaan(汉滩病毒) 亚洲,欧洲 HFRS(EHF) 黑线姬鼠 Seoul(汉城病毒) 全世界 HFRS(EHF) 褐家鼠 Puumala(普马拉病毒) 欧洲,亚洲 HFRS(NE) 棕背 Prospect Hill (希望山)北美,俄国 不致病 草原田鼠 Dobrava（DOB） 贝尔格莱德 高致病 Dobrava(DOB) 欧洲 HFRS 黄颈姬鼠 Thailand(Thai) 泰国 不清楚 板齿鼠 Thottapalayam(TPM) 印度 不清楚 臭 Tula(TUL) 欧洲 HFRS 普通田鼠 Khabarovask(KHB) 俄国 不清楚 苇 Sin Nombre(SNV) 北美 HPS 鹿鼠 Black Creek Canal(BCC) 北美 HPS 棉鼠 El Moro Canyan(ELMC) 北美 HPS 西方巢鼠 Bayou(BAY) 北美 HPS 米鼠 病毒 流行地区 所致疾病 主要宿主

  8. 病原学 • WHO汉坦病毒参考中心认定以下四型 • Ⅰ型汉滩病毒（Hantaan virus，野鼠型）； • Ⅱ型汉城病毒（Seoul virus，家鼠型）； • Ⅲ型普马拉病毒（Puumala virus，棕背平型） • Ⅳ型希望山病毒（Prospect hill virus，田鼠型）。 • 辛诺柏病毒主要引起汉坦病毒肺综合征(hantavirus pulmonary syndrome，HPS）。

  9. 病原学 • 我国所流行的主要是Ⅰ型汉滩病毒和Ⅱ型汉城病毒，Ⅰ型病毒感染者的病情重于Ⅱ型病毒感染者，可能与病毒的毒力有关。 • HV对外环境抵抗力弱，4~20℃相对稳定，不耐热、不耐酸，加热56℃30分钟和PH 5.0以下可灭活，对紫外线、乙醚、75%酒精、0·5%碘酊等消毒剂均敏感。

  10. 传染源 多种储存宿主（173种）:主要是啮齿类动物，如黑线姬鼠、褐家鼠(1981流行)、大林姬鼠等。 其它动物包括猫、猪、狗、家兔等。 人不是主要的传染原 流行病学 黑线姬鼠 褐家鼠

  11. 流行病学 • 我国的汉坦病毒以姬鼠型和家鼠型为主 • 新近还发现了普马拉病毒

  12. 流行病学 • 传播途径 • 呼吸道传播：主要通过宿主动物的排泄物、唾液及其含有HV的气溶胶传播，也可经伤口、饮食和垂直传播。 • 消化道传播 • 接触传播 • 垂直传播 • 虫媒传播

  13. 流行病学 • 易感人群 • 人群对本病普遍易感, 隐性感染3%~5%。 • 家鼠性疫区,农民发病率78%病后能获得持久性免疫。 • 人群发病者主要为男性轻壮年。

  14. 流行病学 • 流行特征 • 疫区分布： • 该病分布于亚、欧、非、美、澳五大洲的78个国家和地区，而以亚欧大陆为主。其中肾综合征出血热主要流行于亚洲地区，疫情最重的是中国，次为俄罗斯、朝鲜、韩国和日本。 • 我国除新疆、青海外，其余29个省市均有报道。我国的流行趋势是老疫区病例逐渐减少，新疫区病例逐渐增加，城市发病率逐渐增高。

  15. 流行病学

  16. 流行病学

  17. 流行病学 • 季节性和周期性（见图）：HV流行型别和宿主动物的不同，流行季节也有差异。野鼠型（姬鼠型）以11月至次年1月为高峰，家鼠型（褐家鼠）流行高峰为3~5月。 • 人群分布（见图）：男性青壮年农民发病率高。 • 流行与感染因素：兴修水利、洪涝灾害、田间耕作、外出等

  18. 流行病学 职业分布

  19. 流行病学 • 疫区流行类型： • 姬鼠型疫区：主要在农村和林区，黑线姬鼠和大林鼠为主要传染源，病情一般较重。 • 家鼠型疫区：主要在城市、近郊，褐家鼠引起 • 混合型疫区:主要是农村城镇, 由家鼠和姬鼠传播。

  20. 流行病学 我国3种出血热特点比较

  21. 流行病学

  22. 流行季节 季节性（2008年月度发病数）

  23. 发病机制 • 发病机制尚不明---可能HV是发病的始动因子 • HV通过各种途径侵入人体后，在血管内皮细胞及网状内皮系统进行增殖后释放入血，造成病毒血症 • 病毒直接作用：感染细胞结构和器官功能损害 • 诱发人体的免疫应答 • 各种细胞因子的释放。

  24. 发病机制 • 病毒直接作用： • 临床患者有病毒血症期及相应的中毒症状。 • 同一或不同血清型的毒力均不同 • 脏器组织中均能检出病毒抗原，尤其是血管内皮细胞中，有病毒抗原分布的细胞，往往发生病变。 • 体外培养正常人骨髓细胞和血管内皮细胞，感染HFV后出现细胞膜和细胞器的损害。

  25. 发病机制 • 免疫作用 • Ⅲ型变态反应:循环中特异性免疫复合物，血管、肾有免疫复合物沉积，免疫组化证实是HFRSV抗原。 • I型变态反应:早期特异IgE抗体升高 • Ⅱ型变态反应：EHF患者PLT中存在免疫复合物、肾小管基底膜线状IgG沉积 • Ⅳ型变态反应：淋巴细胞攻击肾小管上皮病毒可通过细胞毒T细胞的介导损伤机体细胞

  26. 发病机制 • 各种细胞因子和介质的作用： • 如白细胞介素Ⅰ（IL-1）和肿瘤坏死因子(TNF)能引起发热，一定量TNF能引起休克和器官衰竭。 • 血浆内皮素、血栓素B2、血管紧张素-Ⅱ等的升高，能显著减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾功能衰竭的发生。

  27. 发病机制 • 许多神经内分泌激素和细胞体液因子在疾病的发生，发展过程中起一定的作用 • 血浆内皮素 • 肾素、血管紧张素、醛固酮、儿茶酚胺类激素（如肾上腺素、去甲肾上腺素等） • β-内啡呔 • 肿瘤坏死因子 • 血栓素 • 可溶性白细胞介素-2受体 • 丙二醛及胃泌素（发热期）等.

  28. 病理解剖 • 病理变化：以小血管和肾脏病变最明显 • 基本病变---小血管内皮细胞肿胀、变性坏死。 • 肾脏： • 肉眼可见肾脂肪囊水肿、出血。 • 皮质苍白,髓质暗红、极度充血、出血和水肿； • 肾小球充血，基底膜增厚、肾小球囊内有蛋白和红细胞， • 肾近曲小管上皮有不同程度的变性。 • 肾间质高度充血、出血和水肿，使肾小管受压而变窄或闭塞。

  29. 肾脂肪囊水肿、出血

  30. 病理解剖 • 心脏： • 肉眼可见右心房内膜下广泛出血 • 镜检心肌纤维变性 、坏死，部分断裂。 • 脑垂体肿大，前叶显著充血、出血及凝固性坏死。 • 肾上腺皮质、髓质充血、出血、血栓形成。 • 后腹膜和纵膈有胶胨样水肿。 • 肝、胰和脑实质有充血、出血、和细胞坏死。

  31. 病理生理 • 出血原因 • 小血管损伤 • 病毒损伤血管内皮细胞 • 抗原抗体复合物沉积毛细血管壁，激活补体 • 休克、酸中毒等致微循环障碍，使血管内皮细胞缺氧、肿胀， 脆性、通透性增加。 • 血小板减少及其功能异常 • 数量减少 • 消耗增多 • 破坏增加血小板粘附、聚集和释放功能障碍 • 肝素类物质增加及DIC凝血功能障碍，

  32. 病理生理 • 低血压休克 • 原发性休克 • 血管通透性增加，血浆大量外渗，血容量下降 • 血液浓缩、黏稠促进DIC，血液瘀滞受阻。 • 心肌受损，心功能下降，或由于神经体液调节失衡，可致心源性休克。 • 酸中毒使心肌收缩力下降，加重低血压休克

  33. 病理生理 • 继发性休克 • 大出血 • 感染 • 水-电解质补充不足 • 急性肾功能衰竭 • 肾小球滤过率下降； • 肾小球、肾小管免疫损伤--微血栓形成和缺血坏死； • 肾间质水肿、出血，压迫肾小管管腔； • 肾内分泌失调。

  34. 临床表现 • 潜伏期： 4~42天，一般为7~14天 • 典型表现：发热、出血、休克急性肾功能衰竭。 • 典型病例有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期五期经过。 • 发热期（3~7天） • 起病急骤，发热3-7天，少数达10天以上体温39～40℃，热度越高病情越重，热退病情加重； • 全身中毒症状 • 三痛=头痛、腰痛及眼眶痛全身酸痛； • 胃肠道症状（部分病人类似急腹症） • 神经精神症状

  35. 临床表现 • 毛细血管损害 • 皮肤充血：三红=面、颈、胸潮红 • 黏膜充血；眼结膜、软腭、咽部充血 • 皮肤出血多见腋下和胸背部，呈点状、索条、搔抓样 • 粘膜出血常见软腭呈针尖样出血点 • 眼结膜为片状出血。 • 腔道出血：鼻、牙龈、咯血、黑便、血尿 • 渗出水肿征---球结膜水肿、眼睑、面部水肿 • 其它可出现脉率增快、肝脏肿大，重症可有腹水。 • 肾损害

  36. 临床表现 • 低血压休克期： • 发生于病程4～6天，持续1～3天，时间长短与病情轻重、治疗措施是否及时正确有关。 • 低血压或休克表现 • 电解质平衡紊乱：可有低血钠、低血氯、高血钾等。血二氧化碳结合力降低。 • 少数病人可合并DIC、脑水肿、ARDS和急性肾衰。

  37. 临床表现 • 少尿期 • 发生于病程5—8天。也可以早在第三病日，迟至第十病日，一般持续2~5天，少尿时间越长，肾脏损害越重。 • 少尿（每日尿量少于500ml）或无尿（每日尿量在50ml以内），尿蛋白、细胞及管型增多，尿中可出现膜状物。 • 氮质血症：头痛、烦躁不安、嗜睡甚至昏迷。恶心、呕吐加重，出血点增多，部分病人可合并腔道大出血。

  38. 高血容量综合征：心慌、头痛、血压增高，脉压增大，心音亢进，此时易出现肺水肿、心力衰竭、脑水肿等。高血容量综合征：心慌、头痛、血压增高，脉压增大，心音亢进，此时易出现肺水肿、心力衰竭、脑水肿等。 电解质紊乱：高血钾、低血钠、低血钙等 酸中毒：呼吸频率加快或深大呼吸 临床表现

  39. 临床表现 • 多尿期 • 一般发生于病程的9~14天，持续时间短者1天，长者可达数月。 • 以24小时内尿量2000ml以上为多尿。肾损害越重，尿量越多，持续时间越长。 • 多尿期水、电解质平衡紊乱：脱水、低血钾、低血钠、低血钙等，可引起继发性休克。

  40. 临床表现 • 恢复期 • 大多数患者病后3~4周开始恢复。尿量逐渐减少趋于正常，各种症状逐渐消失，尿比重及BuN等正常。1~3个月才能恢复。 • 少数可遗留高血压、肾功能障碍、心肌劳损等。

  41. 不典型病例 • 临床常见不典型病例特点 • 发热症状轻、不规则发热为主 • 发热、腰痛、腹痛多见 • 出血以面红、球结膜充血及水肿多见 • 越期多见 • 部分病例肾损害不明显，干损害明显

  42. 特殊临床类型 • 胃肠炎型：病初以发热伴吐泻为主要表现，稀水便每日3~5次至10余次，严重者可有脱水，促发低血压休克。粪检多无异常。 • 伤寒型：病初发热时间长，持续7天以上，呈稽留热或不规则热型，可有脾肿大，血象白细胞不高，极易误诊为伤寒。 • 肝炎型：发热伴明显乏力、纳差、恶心、呕吐，黄疸，有肝脏肿大，或有肝区叩击痛。尿胆红素阳性，ALT、AST以及胆红素升高。临床上呈急性黄疸型肝炎经过。

  43. 特殊临床类型 • 肾炎型：患者发热和出血倾向不明显，而以颜面浮肿、面色苍白、大量蛋白尿为主。可有明显的氮质血症。 • 急腹症型： 患者可突然发生全腹或某一部位的剧烈疼痛，或伴恶心、呕吐等，腹部肌紧，有明显的压痛或反跳痛，可有少量腹水，白细胞总数及中性粒细胞增高。 • 脑炎型： 发热伴剧烈的头痛、呕吐项强、腱反射亢进等，或有嗜睡、烦躁或谵妄昏迷等。

  44. 并发症 • 出血：多发生于少尿期及多尿早期。 • 胃肠道大出血 • 泌尿道 • 阴道及腹膜后出血均可发生。 • 呼吸道出血 • 颅内出血、 • 继发感染：多见于重症患者的少尿后期和多尿早期。 • 肺炎 • 尿路感染 • 全身感染。

  45. 并发症 • 急性心力衰竭：多发生于少尿期高血容量综合征时和低血压休克期抢救过程中。 • ARDS：患者呼吸急促，紫绀。常见于休克期和少尿期。死亡率高。 • 其它少见的并发症如自发性肾破裂、垂体性昏迷等。

  46. 实验室检查 • 血常规： • 白细胞：总数升高，在15~30×109/L间。病情越重，增高越明显，超过30×109/L者，提示病情严重。 • 病程4~5天淋巴细胞增多。第1~2天内可出现异型淋巴细胞，第4~6天达高峰，7%以上有利于本病诊断。 • 发热后期和低血压期血红蛋白和红细胞明显升高。 • 血小板：于第2天开始减少，休克期与少尿期达最低值，于多尿早期回升。异型血小板。

  47. 实验室检查 • 尿常规 • 尿蛋白在发热的第2～3天出现，进展迅速，多为++~++++。尿蛋白的含量与肾脏的损害程度成正比。 • 尿沉渣镜检可见红、白细胞、上皮细胞和管型。重症病人尿中有膜状物。

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