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呼吸科 朱元珏 2008 9 月 西安

特发性肺纤维化（ IPF ）治疗展望. 呼吸科 朱元珏 2008 9 月 西安. 正确的治疗在于正确的诊断. 现今对 IPF 的共识. 弥漫性肺疾病 (DPLD 或 ILD) ≠ 特发性间质性肺炎 (IIP) 间质性肺炎 ≠ 特发性间质性肺炎 (IIP) 特发性间质性肺炎 ≠ 特发性肺纤维化 (IPF) UIP/IPF ，但是 UIP 病理表现 不 限于 IPF. DPLD. 混乱的名称 DPLD 弥漫性间质性肺病（ ATS 专家共识） ILD 间质性肺病（第 23 版希氏内科学 2008 ） DLD 弥漫性肺病（第 3 版呼吸内科学 2008 ）

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呼吸科 朱元珏 2008 9 月 西安

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  1. 特发性肺纤维化（IPF）治疗展望 呼吸科 朱元珏 2008 9月 西安

  2. 正确的治疗在于正确的诊断

  3. 现今对IPF的共识 • 弥漫性肺疾病(DPLD或ILD) ≠特发性间质性肺炎 (IIP) • 间质性肺炎≠特发性间质性肺炎(IIP) • 特发性间质性肺炎≠特发性肺纤维化(IPF) • UIP/IPF，但是UIP病理表现不限于IPF

  4. DPLD 混乱的名称 • DPLD 弥漫性间质性肺病（ATS专家共识） • ILD 间质性肺病（第23版希氏内科学2008） • DLD 弥漫性肺病（第3版呼吸内科学2008） 疾病侵犯部位： 弥漫，双侧 异质性：多种多样 有别于：气道病，感染性疾病，肿瘤性病， 血管性疾病……..

  5. DPLD • DPLD的分类也是众说纷纭，2000年发表的欧美专家共识是大多数人的认识 • 一般说来：不是急性， 不是肿瘤，不是一般生物源性感染

  6. DPLD≠IIP

  7. DPLD • 间质性肺炎≠IIP

  8. 举例1 药物相关-胺碘酮 施举红等，胺碘酮致肺损伤的临床病理分析 中华结核和呼吸杂志 2006，35 ：394

  9. 举例3 结节病

  10. 慢性外源性过敏性肺泡炎-HP

  11. DPLD-IIP • IPF不等于 NSIP COP DIP RBILD LIP

  12. DPLD-IIP • UIP 不等于 特发性肺纤维化

  13. UIP/IPF • CRP 的有机结合是正确诊断的必要 • 而正确诊断是正确治疗的基础

  14. IPF现状 • 诊断不足 – 有之 • 过度诊断 – 同样存在 • 不恰当的治疗同样给患者带来痛苦

  15. IPF诊断共识 • 主要指标 • 排除其它已知原因的间质性肺疾病 • 异常肺功能结果 • HRCT显象示：双肺基底部网状异常改变 • 经支气管肺活检（TBLB）或支气管肺泡灌洗液结果均，无组织学或细胞学改变支持其它疾病诊断 Am Resp Crit Care Med. 2000; 161:646-664

  16. IPF诊断共识 说明： • （1）肺活检显示UIP的组织病理学改变 • （2）排除其它间质性肺病，如药物所致，环境接触，胶原结缔组织病等 • （3）肺功能异常改变 • （4）影像学异常 • （5）当无肺活检时需有4条主要标准和至少3条次要标准

  17. IPF的治疗

  18. IPF治疗 • 药物治疗 抗炎症性药物：皮质类固醇，效果不满意 抗纤维化药物：目前学界热切探索的目标 N乙酰半胱氨酸（福露诗，易维适….) 其他已曾被临床应用但效果欠佳： INF-gamma,免疫抑制剂，秋水仙碱，雷公藤甙…… 正在开发和研究的新途径和新药：很多， 如吡非尼酮, 酪氨酸激酶抑制剂….

  19. IPF治疗 • 非药物治疗 器官移植-单肺或双肺移植 胚胎，间充质或其他体细胞移植

  20. IFIGENIA study Idiopathic pulmonary FibrosisInternational GroupExploring NAC I Annual “Study of the effectsof high-dose N-acetylcysteine (NAC)in idiopathic pulmonary fibrosis” Demedts et al., NEJM 2005

  21. IFIGENIA hypothesis “Treatment of IPFwith prednisone and azathioprineplus NAChas a better effect on FVC and Dlcothan with prednisone and azathioprineplus placebo” Demedts et al., NEJM 2005

  22. N-acetylcysteine in IPF • Vital capacity (% pred.) • Months 0 6 12 -0.1 -0.2

  23. Months 12 6 6 12 0 DL,CO (% pred.) • Months 0 0 -8 p=0.003 Demedts et al., NEJM 2005

  24. NAC治疗IPF • 安全，副作用不大 • 部分患者维持一定时间的稳定 • 未能防止急性加重的发生 • 明确适应症，探求合宜的剂量 • 提高其疗效

  25. 吡非尼酮-IPF治疗 • Cat.No. Product Name 1093 Pirfenidone Chemical Name: 5-methyl-1-phenyl-2(1H)-pyridinone

  26. 吡非尼酮-IPF治疗 • 吡非尼酮是一种口服具有活性的小分子药物，它能够抑制胶原的合成，减少多种细胞因子的产生，抑制成纤维细胞的繁殖及其相应细胞因子的兴奋作用。 • 主要药效学实验结果显示，该药具有良好的抗肺纤维化作用。我们的实验室结果显示，吡非尼酮可以明显抑制体外成纤维细胞的增殖，从而减少胶原纤维的生成。 • 动物急性毒性试验表明：小鼠灌胃给药的 LD50为1112.4mg/kg。动物长期毒性研究结果表明未见明显毒性反应，提示本品使用较为安全

  27. IPF治疗 • 由于基础研究的进展，许多学者认为IPF是肺上皮细胞受损后，成纤维细胞过度增生，导致肺内胶原过度沉积的结果。 • 从抑制肺内胶原纤维过度生成入手，对IPF进行干预治疗。应当是一条合理的途径

  28. 吡非尼酮-IPF治疗 • 临床研究的背景资料 Raghu G, Johnson WC, Lockhart D, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, open-label phase II study. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159(4 Pt 1):1061-1069.

  29. 吡非尼酮-IPF治疗 • Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, et al. Double blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(9):1040-1047 • Selman M, Carlos EG, Adrian S, et al. A Double-blind, Multicenter Study Comparing Pirfenidone and Prednisone for Moderate-to-Severe Pulmonary Fibrosis. Chest. 2003;124(4):S116.

  30. 吡非尼酮-IPF治疗 • 日前日本盐野义公司已经完成了治疗IPF的Ⅲ期临床试验。 据 2008年4月美国胸科学会的学术会议介绍：入选的患者随机接受吡非尼酮或安慰剂治疗，52周后，163例给药的患者与104例服用安慰剂的患者相比，其肺活量较为稳定。吡非尼酮的主要副作用为日光性皮炎和食欲下降。

  31. 吡非尼酮-IPF治疗 • 几乎在同期，（2005-2008年）国内也在上海睿新基因技术有限公司支持下开展了： • 吡非尼酮胶囊治疗特发性肺间质纤维化的Ⅱa期临床试验

  32. IPF治疗 • 本试验管理结构 主要研究者：朱元珏教授，徐作军教授 北京协和医院 参加研究人员： 康健教授，李振华教授 中国医科大学附属第一医院 李惠萍教授 上海市肺科医院 陈萍教授 沈阳军区总医院 代华平教授 首都医科大学附属北京朝阳医院 王思勤教授 河南省人民医院 管理人员：吴骏，王漪 上海睿星基因技术有限公司 监查人员：张岭，周丽，刘湘丽，张华，马彦丽，赵瑞，陈学峰，王晓婷 上海睿星基因技术有限公司 统计学负责人：苏炳华教授 泰格医药科技有限公司 统计分析人员：魏朝晖博士 泰格医药科技有限公司

  33. 吡非尼酮-IPF治疗 • 监查、稽查情况 • 申办单位先后委派刘湘丽、周丽、张岭、张华、马彦丽、赵瑞、陈学峰、王晓婷监查本试验，从2006年3月至2008年4月，共进行了145次现场监查

  34. 吡非尼酮-IPF治疗 • 严格按照GCP新药临床试验要求 • 保证每一位入选患者诊断符合要求 • 严格按照方案随访和治疗 • 3年多的共同工作，大家均在多方面有了提高：对疾病，对患者，对新药观察，对共同合作

  35. 吡非尼酮-IPF治疗 试验总体设计 • 采用随机、双盲、多剂量、安慰剂对照、有基础治疗的多中心研究方法。 • 治疗组： 400mg，tid组，24例 600mg，tid组，24例； • 安慰剂组（零剂量组）：也分为4粒，tid，12例 6粒，tid，12例治疗组和安慰剂组的分配比例为2:2:1:1，采用分层随机的方法分配病例。 • 观察时间 1年

  36. IPF治疗-吡非尼酮 • 观察指标 • 疗效主要观察指标：肺功能变化(包括动脉血气分析) 六分钟步行试验(6MWT)结果变化 生存率比较 • 疗效次要观察指标： 试验期间病人急性加重事件(频率和 严重程度) 临床症状变化（呼吸困难、咳嗽） 胸部X线/ HRCT所显示肺间质变化情况 生活质量变化(St. George医院呼吸困难问题调查问卷) • 安全性指标：不良事件 生命体征、体格检查、实验室检查

  37. IPF治疗 • 本试验管理结构 主要研究者：朱元珏教授，徐作军教授 北京协和医院 参加研究人员： 康健教授，李振华教授 中国医科大学附属第一医院 李惠萍教授 上海市肺科医院 陈萍教授 沈阳军区总医院 代华平教授 首都医科大学附属北京朝阳医院 王思勤教授 河南省人民医院 管理人员：吴骏，王漪 上海睿星基因技术有限公司 监查人员：张岭，周丽，刘湘丽，张华，马彦丽，赵瑞，陈学峰，王晓婷 上海睿星基因技术有限公司 统计学负责人：苏炳华教授 泰格医药科技有限公司 统计分析人员：魏朝晖博士 泰格医药科技有限公司

  38. IPF治疗 • 目的是通过临床试验观察吡非尼酮胶囊对IPF患者肺功能(包括动脉血气分析)、六分钟步行试验(6MWT)、生存率、生活质量和X线影像学的治疗效果，以评价吡非尼酮胶囊的安全性和有效性，同时确定最适当的临床治疗剂量。

  39. 吡非尼酮-IPF治疗 • 受试者评价 • 例数： 72例 男 61 女 11 • 平均年龄 61.8±7.4岁 • 平均病程 23.6±33.1月 • SGRQ评分为45.6±19.9分 • CPR呼吸困难评分平均为5.9±3.6分 • FAS中，除吸烟史外（P<0.05，无临床意义） • 治疗前各组受试者在年龄、性别、病程、其他吸烟情况、环境接触、身高、体重、SGRQ评分、症状、各项体征、咳嗽评分和呼吸困难评分等一般情况方面均没有统计学差异（P >0.05）。 • 各组情况详见表2和表3。

  40. 吡非尼酮-IPF治疗 • 基线时：平均VC占预计值的百分数为67.7±18.8％； • 平均FEV1.0占预计值的百分数为72.0±18.0％； • 平均TLC占预计值的百分数为66.8±14.4％。 • 平均DLco占预计值的百分数为47.1±17.8％。 • 平均DLco/VA占预计值的百分数为73.0±19.7％。 • 平均PaO2为74.8±11.6mmHg。 • 平均SaO2为94.6±2.3%。 • 6分钟步行试验：试验前平均即刻SpO2为94.9±2.2%， • 停止平均即刻SpO287.9±7.2％ • 平均距离为410.7±104.3m。 • FAS中，治疗前各组受试者的肺功能检查、血气、影像学积分及6分钟步行试验等各项指标没有统计学差异。P值均大于0.05。各组情况详见表4至表6。

  41. 吡非尼酮-IPF治疗 • 疗效评价 • 表11.1显示FAS中，受试者治疗前后DLco的变化在12个月时较基线的差异三组之间有统计学差异。经两两比较，这种差异主要来自于安慰剂与600mg治疗组之间，P值为0.0016。 • 表11.2显示结果与表11.1FAS相似，在PPS中，受试者治疗前后DLco的变化在12个月时较基线的差异三组之间有统计学差异。经两两比较，这种差异主要来自于安慰剂与600mg治疗组之间，P值为0.0084。 • （表11.1和表11.2见第36和37页）

  42. IPF治疗

  43. 吡非尼酮-IPF治疗 • DLco％的差异。FAS中各组患者治疗前后受试者动脉血DLco％的变化，可见治疗12个月时三组间的DLco％较基线的差异有统计学差异，P值小于0.05。经两两比较，这种差异来自于安慰剂组与600mg组之间（P=0.014）。 • 但在PPS中三组间差异的P值为0.1745，没有统计学意义

  44. 吡非尼酮-IPF治疗 • 治疗前后受试者动脉血SaO2的变化 • 治疗12个月时三组间的SaO2较基线的差异有统计学差异，P值小于0.05。经两两比较，这种差异来自于安慰剂组与400mg组之间（P=0.0055） • PPS分析中各组患者治疗前后SaO2的变化，与FAS分析的结果相似，可见治疗12个月时三组间的SaO2较基线的差异有统计学意义，P值小于0.05。经两两比较，这种差异来自于安慰剂组与400mg组之间（P=0.0085）。

  45. 吡非尼酮-IPF治疗 • 治疗前后6分钟行走终止即刻的SpO2变化 • 三组间在治疗12个月时显示出统计学差异，P值为0.0168，这种差异来自400mg治疗组与安慰剂组之间，P值为0.0062。 • 表17.2显示的是PPS中，治疗前后6分钟行走终止即刻的SpO2变化，三组间在治疗12个月时显示出统计学差异，P值为0.0234，这种差异来自400mg治疗组与安慰剂组之间，P值为0.0084。

  46. 吡非尼酮-IPF治疗 • 安全性观察是新药II期试验中的最重要的部分 • 安慰剂、400mg和600mg治疗组三组受试者的严重不良事件的发生率分别为29.17%，20.83%和20.83%，三组间比较没有统计学差异。导致住院的发生率分别为16.67%和4.17%和8.33%， • 全组共死亡死亡的发生率分别为20.83%，20.83%和16.67%。统计学均能没有显著性差异，提示在本组受试者中，吡非尼酮没有显现出减少死亡或住院次数的作用。

  47. 吡非尼酮-IPF治疗

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