HEPATITIS C, ¿qué hacer con los pacientes más difíciles?

1. HEPATITIS C, ¿qué hacer con los pacientes más difíciles? XXIV Curso de Actualización en Patología Digestiva COMTF - SCPD Director: Carlos Casanova

2. HEPATITIS C, ¿qué hacer con los pacientes más difíciles? • Formas de evolución más rápida de la enfermedad: • Inmunodeprimidos: • Coinfectados HIV (Dra. López Lirola) • Trasplantados hepáticos • Otros • Pacientes que “no responden” al tratamiento antiviral estándar.

3. Quien más lo necesita Más difícil lo tiene

4. HEPATITIS C POSTRASPLANTE • Las complicaciones de la cirrosis secundaria a infección crónica por HCV son la primera indicación de trasplante hepático. • “La proporción de pacientes remitidos para trasplante por complicaciones derivadas de la cirrosis por virus C seguirá incrementándose en el futuro”. PrietoM, Berenguer M, Rimola A, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998. Gary Davis, Liver Trasplantation 2003

5. HEPATITIS C POSTRASPLANTE: EVOLUCION • La “infección” por virus C recurre siempre tras el trasplante, con daño histológico en la mayoría y progresión “rápida” a cirrosis en un porcentaje importante. A 5 años: 6 – 44% (Media: 8 – 12 años)

6. HEPATITIS C POSTRASPLANTE: EVOLUCION • Hepatitis colestásica fibrosante: • Relativamente poco frecuente (6 – 12 %) • Elevada mortalidad a corto plazo por fallo del injerto • Debut “precoz” (media 10 meses) • Dificultades diagnósticas: rechazo celular, obstrucción biliar, isquemia. • Disminuye supervivencia a 5 y 7 años

7. HEPATITIS C POSTRASPLANTE: EVOLUCION

8. HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresión • Inmunosupresión: bolos de esteroides, MMF + anti IL-2, ¿esteroides mantenimiento, CyA, tacrolimus, OKT3, IL-2, sirulimus, MMF? • Huésped: ¿HLA?, ¿respuesta inmune? • Virus: ¿1b?, viremia pretrasplante, CMV, ¿HBV? • Lesión histológica: ¿fibrosis inicial?, ¿balonización?, ¿colestasis?, ¿necrosis en puente? • Edad del donante • Año del trasplante

9. HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO PRETRASPLANTE • Objetivos: • Estabilizar función hepática: No hay datos • Reducir riesgo de recurrencia • Baja aplicabilidad por toxicidad / Aplicable en Child A-B (Hepatocarcinoma, donante vivo = intervención programable, ¿?) • Principal problema: Infecciones • Pauta: “ low accelerating dose regimen” (Everson), tratamiento “corto” (Forns: conseguir respuesta intratratamiento)

10. HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO PRETRASPLANTE

11. HEPATITIS C POSTRASPLANTE: PREVENCION EVOLUCION • Inmunosupresión: “Enough is just Enough” (McCaughan) • Doble terapia (Calcineurínico-Esteroides) • Reducción lenta de esteroides • Utilizar si es posible donantes jóvenes Recomendaciones M. Berenguer. La Fe

12. HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO POSTRASPLANTE INMEDIATO • Objetivo: Prevenir la reinfección • Monoterpia IFN no pegilado: Resultados contradictorios • Tratamiento combinado: No estudios • Baja aplicabilidad: • Comorbilidad (citopenias) • Ventana terapéutica de unas 72 horas.

13. HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO POSTRASPLANTE DE LA HEPATITIS • Tratamiento combinado con interferón pegilado y ribavirina: RVS 20-36 % (10-20 % en ensayos con IFN no pegilado) • Efectos adversos frecuentes y graves (citopenias): Alta tasa de interrupciones y cambio de dosis. • ¿Riesgo de progresión por rechazo crónico 2º a IFN + baja inmunosupresión?

14. HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO POSTRASPLANTE DE LA HEPATITIS

15. HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO POSTRASPLANTE DE LA HEPATITIS • Planes para un futuro inmediato: • Tratamientos prolongados (¿mantenimiento?) • Uso regular de factores estimulantes • Individualizar inmunosupresión • Investigar efecto antifibrótico de IECA o ARA

16. HEPATIS C: NO RESPONDEDORES • PRIMERO: DIFERENCIAR ENTRE • Respuesta y Recidiva • No respuesta • SEGUNDO: DEFINIR NO RESPUESTA • ¿A qué pauta de tratamiento? • ¿Intolerancia?, ¿Abandono?, ¿Interrupciones?, ¿Ajustes de dosis?

17. "El caso ganado"

18. HEPATITIS C: RESPUESTA Y RECIDIVA • “EL CASO GANADO”: Retratarlos optimizando el régimen terapéutico. • Si tratamiento previo distinto del actual: tratarlos con pauta actual. • Si recidiva tras pauta actual: intentar más dosis o más tiempo • Facilitar tolerancia

19. HEPATITIS C: RESPUESTA Y RECIDIVA • Estudio EPIC3 (en curso): 91 % de los “relapsers” tienen el RNA negativo en la semana 12 al retratarlos. • Varios estudios: La tasa de recidiva es muy superior (> 75 % vs < 30 %) en pacientes que no han negativizado el RNA en la semana 12.

20. HEPATITIS C: RESPUESTA Y RECIDIVA • ESTUDIO TERAVIC-4 (n = 517): • Pacientes sin respuesta viral rápida (RNA “–” semana 4) (n = 327) • Compara tratamiento 48 s vs 72 s: • RVS: 32 % vs 46 % (Gen 1: 28 % vs 44 %) • Efectos secundarios similares • Abandonos: 18 % vs 36 %.

21. "EL RETO"

22. HEPATITIS C: NO RESPONEDEDORES • “EL RETO” • Evaluar lesión hepática = ¿pueden esperar? (estrategia autorizada) • ESTRATEGIAS: • I)Erradicar el virus: TRATAMIENTO REFORZADO • II)¿Realmente “no respondedores”?: TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO

23. HEPATITIS C: No Respondedores ¿A Que? -Tratamiento Reforzado- • ¿NO RESPONDEDORES A QUE? • IFN monoterapia (6-16 % RVS) • IFN – Ribavirina (30% RVS) • PEGINF-Ribavrina (50 % RVS) • ¿CUMPLIMIENTO TERAPEUTICO? • ¿Suspensión o reducción de dosis por efectos secundarios?

24. Hepatitis C: No respondedores. Mejorar adherencia • Grandes estudios de Fried (Pegalfa2a) y Manns (Pegalfa2b): • Global: RVS en > 50 % pacientes • 80-80-80: RVS > 60 % Genotipo 1: RVS en < 80:80:80: 42 % RVS en > 80:80:80: 51 %

25. Hepatitis C: No respondedores. Mejorar adherencia = Manejo efectos secundarios • Anemia: Eritropoyetina • Neutropenia: ¿Impacto? No se ha demostrado que aumente infecciones. • Trastornos psiquicos: • Evaluación precoz síntomas depresivos • Inhibidores recaptación serotonina • Manejo sintomático de otros 2º • Información y atención continuada

26. Hepatitis C: No respondedores a que: Tratamiento reforazado • HALTC (Pegalfa-2a): Estudio en curso. • Retratamiento con pauta óptima (42% cirróticos y 88 % genotipo 1): • No respondedores a IFN: RVS 34 % • No respondedores a IFN-RBV: RVS 11 % • EPIC3 (Pegalfa-2b): Estudio en curso. • Retratamiento pauta óptima: RVS 32 %

27. HEPATITIS C: ¿REALMENTE NO RESPONDEDORES? • NO RESPONDEDOR = no eliminamos el virus. • ¿No eliminar el virus = no efecto beneficioso? • ¿Podría un tratamiento de mantenimiento enlentecer la progresión y reducir las complicaciones?

28. HEPATITIS C: ¿REALMENTE NO RESPONDEDORES? • El interferón tiene efecto antifibrótico y anticarcinogénico. • Respuesta histológica (n= 3010) • Respondedores: 86 % mejora histología • “No respondedores”: • 21 % empeora histología • 43 % permanece estable histología • 36% mejora la histología

29. HEPATITIS C: ¿REALMENTE NO RESPONDEDORES? • R. Bañares et al • Cirróticos con GPVH >5 (media 14) y 44% VE pequeñas, 5% VE grandes, e histología F3 o F4 (67%) • Efecto sobre GPVH de tratamiento: • Tratados 14.3 a 10.9 / No tratados: 14.2 a 17.3 • Tratados: 55 % GPVH < 12 y 82% descenso mayor 20 % • El efecto no se mantiene 1 año postratamiento

30. HEPATITIS C: ¿REALMENTE NO RESPONDEDORES? • COPILOT: Tratamiento de manteniemto 4 años con Pegalfa2b 0.5 mcg/kg vs colchicina • No cirróticos y cirróticos: Clara mejoría • “End-point” (descompensación, THO, muerte): 11 % vs 27 %¡¡Fantástico!! (C.Treppo) • Hemorragia por varices: • Colchicina: 11/42 • PEGalfa2b: 1/46

31. HEPATITIS C: TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO • Dos ensayos en curso en pacientes F3-F4: • HALT-C (3.5 años con 90 mcg PEGalfa2a) • EPIC3 (4 años con 0.5 mcg/kg PEGalfa2b) • 56 % normalizan transaminasas y mejoran histología • Los resultados finales tardarán aún 2-3 años: ... Esperamos ansiosos la respuesta

32. HEPATITIS C: TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO • Pregunta a Dr. E. Shift (2002): ¿qué hace usted con sus pacientes jóvenes F3-F4? “Les pongo tratamiento de mantenimiento”. • Consenso Francés 2002: “El tratamiento de mantenimiento es una opción válida y segura” (67 % de los F4 están en mantenimiento –Dr. C. Treppo 2005-)

33. HEPATITIS C: TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO • Dr. C. Treppo (XXX Congreso Nacional de la AEEH): • “A todos los pacientes F3 o F4 y a los que tienen progresión rápida debe ofrecérseles el tratamiento de mantenimiento (previo retratamiento)”. “Es altamente coste-beneficio” • “No seas el amigo que no me salva la vida”