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LA CHIMIOTHERAPIE ORALE DANS LES CANCERS BRONCHO PULMONAIRES

LA CHIMIOTHERAPIE ORALE DANS LES CANCERS BRONCHO PULMONAIRES. Soraya Fenniche- Oueslati Staff du Mardi 18 Avril 2006. La chimiothérapie orale: une nécessité?. Avantages théoriques. Qualité de vie: Pas d’accès veineux Lieu d’administration (domicile) Toxicité ? Conséquences familiales.

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LA CHIMIOTHERAPIE ORALE DANS LES CANCERS BRONCHO PULMONAIRES

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  1. LA CHIMIOTHERAPIE ORALE DANS LES CANCERS BRONCHO PULMONAIRES Soraya Fenniche- Oueslati Staff du Mardi 18 Avril 2006

  2. La chimiothérapie orale: une nécessité?

  3. Avantages théoriques Qualité de vie: • Pas d’accès veineux • Lieu d’administration (domicile) • Toxicité ? • Conséquences familiales

  4. Avantages théoriques Coûts: • Matériel d’administration • Hospitalisation • Transports • Forme galénique

  5. Plusieurs volets: Voie orale alternative: • Monothérapie • Association Voie orale exclusive Thérapies ciblées

  6. Voie orale alternativeVINORELBINE (Navelbine)….CBNPC Phases I: • Pharmacocinétique linéaire • Biodisponibilité 43 +14% • Dose max tolérée 100mg/m2 • Toxicité hématologique et digestive

  7. Voie orale alternativeVINORELBINE (Navelbine)….CBNPC Phase II monothérapie: NAV PO(60 à 80 mg/m2) versus NAV IV (30 mg/m2) J1-J8-J15 • Réponse objective: 14% vs 12% • TTP: 3,2 vs 2,1 mois • Médiane de survie: 9,3 mois vs 7,9 mois • Survie à 1 an : 41% vs 29 % • Neutropénie III-IV : 46% vs 62% • Nausées- vomissements III-IV: 19 % vs 3 % Jassem et al . Annal Oncol 2001

  8. Voie orale alternativeVINORELBINE (Navelbine)….CBNPC Phase II- association CDDP: CDDP- NAV IV 25 mg/m2 J1 NAV PO 60 mg/m2 J8- J15-J22 • Réponse objective:33% • TTP: 5,5mois • Neutropénie III-IV : 73% Jassem et al . Annal Oncol 2003

  9. Voie orale alternativeVINORELBINE (Navelbine)….CBNPC Phase II- association CDDP: CDDP-NAV PO 60 mg/m2 J1-J8- J15-J22 (4 cycles) puis NAV PO toutes les sem • Réponse objective : 23,2% • TTP: 4,2 mois • Neutropénie grade III-IV: 32,6% De Lena. Lung Cancer 2004

  10. Voie orale alternativeVINORELBINE (Navelbine)….CBNPC Phase II- association CBDCA: CBDCA-NAV IV 25 mg/m2 J1 NAV PO J8 ou J15 • Réponse objective : 18,2% • TTP: 5,1 mois • Neutropénie grade III-IV:NR O’Brien . Annal Oncol 2004

  11. Voie orale alternativeVINORELBINE (Navelbine)….CBNPC Phase II monothérapie SUJETS AGES: NAV PO(60 à 80 mg/m2) J1-J8-J15 4 cures • Réponse objective: 11% • TTP: 3,7 mois • Médiane de survie: 8,2 mois • Neutropénie III-IV : 50% • Anémie grade III-IV: 4% Gridelli. Eur Respir J Cancer 2004

  12. Voie orale alternativeVINORELBINE (Navelbine)….CBNPC Phase II monothérapie SUJETS AGES: NAV PO(60mg/m2) J1-J8-J15-J22 4 cures • Réponse objective: 3,4% • TTP: 3,5 mois • Médiane de survie:7,2 mois • Neutropénie III-IV : 4%?? • Anémie grade III-IV: 2%?? Kanard.Lung Cancer 2004

  13. Voie orale alternativeEtoposide ….CBPC Phase I: • Pharmacocinétique non linéaire • Bio disponibilité: 50% • Dose max tolérée: variable de 50 mg/j/21j…..300 mg/j/3j • Toxicité hématologique, digestive, alopécie.

  14. Voie orale alternativeEtoposide ….CBPC Phase II- Association sels de platine • Réponse objective:55% à 82% • Médiane de survie:7-9,9 mois. • Toxicité hématologique+++

  15. Voie orale alternativeEtoposide ….CBPC • Phase II Chimio radiothérapie+ Etoposide en consolidation Pas de DS avec la VIV en terme de RO, médiane de survie et TTP. Kim. J Clin Oncol 2005

  16. Voie orale alternativeTopotecan Phase I: *Pharmacocinétique linéaire *Biodisponibilité 42+ 13% *Dose max tolérée: 2-3 mg/m2/5j *Toxicité hématologique et digestive

  17. Voie orale alternativeTopotecan ….CBNPC 2 ème ligne Phase III: Topotecan PO (2-3 mg/m2) J1-5 versus DOX (75 mg/m2) J1 • Réponse objective: 4,6% vs 4,6% • TTP: 11,3 vs 13,1 mois (p=0,01) • Médiane de survie:27,9 mois vs 30,7 mois (p=0,05) • Neutropénie III-IV : 48% vs 50% • Anémie III-IV: 25 % vs 10 % Ramleau.PACSO 2005

  18. Voie orale alternativeTopotecan ….CBPC 1ère ligne Phase III(n=859) CDDP 60 mg/m2 J5+Topotecan PO (2-3 mg/m2) J1-5 versus CDDP 80 mg/m2 J1+ VP16 100mg/m2 J1-3 • Réponse objective: 63% vs 68,9% • TTP: 24,1 vs 25,1 mois (p=0,02) • Médiane de survie:39,3 mois vs 40,3 mois (p=0,47) • Neutropénie III-IV : 26% vs 56,8% • Anémie III-IV: 37,3 vs 21,1 % Eckardt.PACSO 2005

  19. Voie orale alternativeTopotecan ….CBPC rechute Phase II : Topotecan PO (2-3 mg/m2) vs IV 1,5 mg/m2 J1-5 • Réponse objective: 23,1% vs 14,8% • TTP: 14,9 vs 13,1 sem • Médiane de survie:32 vs 25 sem • Qol améliorée:20% Von Pawel.J Clin Oncol 2001

  20. Voie orale alternativeTopotecan ….CBPC rechute Phase III(n=304) Topotecan PO (2-3 mg/m2) J1-5 versus IV • Réponse objective: 18,3% vs 21% - • Survie à 1 an 33 % vs 29% (p NS) • QOl : NS • Neutropénie III-IV :47 vs 64% • Thrombopénie III-IV 29 vs 18% • Diarrhée 36 VS 20% Eckardt.PACSO 2005

  21. Voie orale alternativeTopotecan ….CBPC rechutePhase II ( n=106)Topotecan PO 263 mg /m2 VS IV 1,5 mg/m2 J1-5Taux de réponse 23,1 vs 14,8%TTP: 14,9 sem vs 13,1 semQualité de vie améliorée: 20%

  22. Voie orale exclusiveUFT(Uracil +Tégafur )….CBNPC Phase I: • Pharmaco cinétique linéaire • Dose max tolérée 400 mg /m2 • Toxicité hématologique et digestive

  23. Voie orale exclusiveUFT(Uracil +Tégafur )….CBNPC adjuvant Phase III

  24. Voie orale exclusiveUFT(Uracil +Tégafur )….CBNPC • Méta analyse: Hazard ratio= 0,779-IC (0,67-O,96) p=0, 015

  25. Voie orale exclusiveTemozolide….CBNPC Phase I: • Tumeurs cérébrales primitives • Radio sensibilisant • Dose max tolérée 200 mg/m2/5j • Tolérance bonne

  26. Voie orale exclusiveTemozolide….CBNPC +méta cérébrale Phase II: RxTTT + Témodal Vs RxTTT seule • RO: 96 VS 58 % (p= 0,1) • Médiane de survie 8,6 vs 7 mois • Survie identique • Contrôle des symptômes :identique • Toxicité digestive 32 vs 0% Antanodou JCO 2002

  27. Voie orale exclusiveTemozolide….CBNPC 2 ème ligne Phase II monothérapie: Témodal 200mg /m2/J J1-5 (J1=J28) • RO= 0 • Toxicité 15-23% Témodal 75 mg/m2/j 6 sem • RO: 8% • Toxicité ? 1 DC toxique.

  28. Voie orale exclusiveS1(Tegafur-5chloro 2,4 dihydro xypimiridine- K oxonate)….CBNPC 1 ère ligne Phase II(= (n=57) CDDP+ S1 • RO= 47% • Médiane de survie =11 mois • Survie à 1 an =45% • Neutropénie III-IV : 29% • Anémie III-IV : 22% Ichniose. Clin Cancer Res 2004

  29. Thérapies ciblées:Inhibiteurs de l’EGFR • Surexpression de EGFR dans 84% cancers épidermoïdes, 68% à grandes cellules et 65% adénocarcinomes. • TK inhibiteurs : molécules bloquant l’activité de EGFR en interférant avec l’activité du site de liaison de l’adénosine triphosphate qui intervient dans la régulation intra cellulaire du récepteur

  30. Thérapies ciblées:Inhibiteurs de l’EGFR: Gefitinib • 1ère thérapie ciblée a obtenir AMM • Plus de 21000 patients aux USA • Survie à 1 an:30% (≈mono chimiothérapie) • IDEAL1 (Gefitinib après 1 ou 2 lignes) ou après 2 ou plus lignes de chimiothérapie =IDEAL 2 : efficacité • IDEAL 2: RO plus fréquente chez les femmes, en cas d’adénocarcinome et chez les non fumeurs. • EI: rash cutané ( corrélé au taux de réponse) et pneumopathie d’hypersensibilité.

  31. Thérapies ciblées:Inhibiteurs de l’EGFR:Erlotinib • Phase III:CBNPC: Erlotinib vs placébo survie ,  les symptômes et améliore la qualité de vie. • Approuvé par la FDA pour la 2 ème ligne

  32. Thérapies ciblées:Anticorps anti EGFR:Cetuximab Phase II:CBNPC avancés: CDDP+NAV+Cetuximab vs CDDP+ NAV • Taux de réponse:31,7% vs 20% • EI: Leucopénie Phase II: CBNPC 2 ème ligne Cetuximab +DOX • 47 patients: 13 réponses partielles et 8 stabilisations • EI: rash et neutropénie • Pas d’AMM

  33. PERSPECTIVES Molécules en développement: • Dérivés du platine (JM126) • Gemcitabine • Taxanes Thérapies ciblées: • Inhibiteurs EGFR-AC anti EGFR (panitumumab, EMD 72000) • Inhibiteurs VEGF-Ac antiVEGF • Farmésyl transférase

  34. CONCLUSION • Préférence des patients • Efficacité souvent égale • Profil de tolérance parfois différent • Essai de phase III • Etude des coûts • Concurrence ou complémentarité avec les thérapies ciblées

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