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Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano). METABOLISMO DEL COLESTEROLO. COLESTEROLO MOLECOLA FONDAMENTALE PER IL NOSTRO ORGANISMO. scoperto nel 1784 nei calcoli biliari. piccola molecola più premiata: 13 Premi Nobel

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Presentation Transcript
slide1

Università di Roma TOR VERGATA

CL in Medicina

Biochimica (Prof L. Avigliano)

METABOLISMO DEL

COLESTEROLO

slide2

COLESTEROLO

MOLECOLA FONDAMENTALE PER IL NOSTRO ORGANISMO

scoperto nel 1784 nei calcoli biliari

piccola molecola più premiata: 13 Premi Nobel

Chimici per la sua struttura a 4 anelli condensati

Biochimici per la biosintesi (coinvolti più di 30 enzimi) a partire dall’acetato

Fisiologi per le sue funzioni

Medici collegata ad aterosclerosi ed infarto

slide3

ALCOL

Gruppo alcolico esterificato con acido grasso

es. nelle lipoproteine

slide4

Colesterolo deriva dalla

DIETA presente soltanto in alimenti di origine animale

nelle piante: fitosteroli

dalla dieta: 50 mg/die vegetariani -> 400 mg/die

INRAN, Linee guida USA 2005 ≤ 300 mg/die (adulti)

BIOSINTESI700-900 mg/die

in tutti i tessuti (fegato, intestino, pelle

TURNOVER GIORNALIERO 800 mg/die

COLESTEROLO TOTALE  100 g

 5 % ematico, 95 % cellulare

slide5

FUNZIONI

  • strutturale
  • Supporto strutturale e carattere idrofobico alle membrane
  • precursore
  • - acidi biliari (400 mg/die) VIA CATABOLICA
  • - ormoni steroidei (cortisolo, aldosterone, ormoni sessuali)
  • vitamina D
  • EFFETTI DANNOSI
  • molecola apolare, assolutamente insolubile in acqua
  • - se precipita, non più rimovibile con conseguente danno cellulare
  • se si accumula in modo errato nelle arterie non può più essere rimosso; i livelli ematici devono rimanere bassi
  • Stretta correlazione fra livelli di colesterolo ematico e rischio di malattia coronarica
slide6

FEGATO: organo primario nella omeostasi del colesterolo

omeostasi epatica studiata da oltre 30 anni

biosintesi enzima chiave HMGCoA reduttasi

catabolismo enzima chiave colesterolo 7 idrossilasi

captazione dal circolorecettori per le lipoproteine

slide7

Michael Brown e Joseph Goldstein

Univ of Texas - Nobel Prize 1985

JBC classic 2006 vol 281 N.31

the decision letter from Associate Editor Eugene Kennedy: -

It is my considered opinion that publication of this paper would not serve medical science neither would it earn credit in the long run to its authors

The paper, the basis of the Nobel Prizes awarded to Brown and Goldstein, was eventually accepted.

In elegant and systematic studies you have discovered a physiological mechanism of great importance: the way in which mammalian cells strive to establish an equilibrium between their own synthesis of cholesterol and the cholesterol they obtain from the circulating blood influenced by diet.

You have also demonstrated something else: how successful cooperation can be a principle that should perhaps be more widely applied, both in science and in other areas of human endeavour.

slide8

CH3

I

3HC-C=CH-CH3

acetato

isoprene

polimerizzazione

terpene

slide9

STRATEGIA della VIA BIOSINTETICA

acetilCoA

ATP, NADPH

C

I

RETICOLO ENDOPLASMATICO

isoprene

(5 atomi di carbonio)

C-C=C-C

polimerizzazione

CH2

squalene

(30 atomi di carbonio)

CH2

O2

3HC

CH3

CH3

lanosterolo

Prodotto di ciclizzazione

(30 atomi di carbonio)

CH3

HO

H

CH3

CH3

O2

NADPH

3HC

CH3

CH3

colesterolo

(27 atomi di carbonio)

HO

slide10

BIOSINTESI

Acetil CoAmitocondriale

- piruvato (da glucosio)

- -ossidazione acidi grassi

esportato dal mitocondrio sotto forma di citrato

citrato + ATP + CoASH + citrato liasi --> ossalacetato + acetil CoA + ADP + Pi

NADPH + H+

- via dei pentosi fosfati (glucosio)

- enzima malico

ossalacetato + NADH  malato + NAD+

malato + NADP+ + H2O + enzima malico piruvato + HCO3- + NADPH + H+

ATPfosforilazione ossidativa

slide11

2NADPH + H+

2NADP+

CoA-SH

CoA-SH

COO-

COO-

CO-S-CoA + CH3

HMG~CoA

sintasi

HMG ~CoA

reduttasi

CH2

CH2

*

CH3 C=O

*

HO-C-CH3

HO-C-CH3

CH2

CH2

CH2

CO -S-CoA

CH2O H

CO -S-CoA

mevalonato

idrossimetil glutaril ~ CoA

(HMG~CoA)

acetil CoA

acetoacetil CoA

1. Conversione di 3 composti C2 (acetil CoA) in un composto C6 (mevalonato)

HMG~CoA reduttasi

PUNTO DI CONTROLLO DEL PROCESSO BIOSINTETICO

slide12

ATP

ATP

ADP

ADP

COO-

COO-

COO-

mevalonato

chinasi

fosfomevalonato

chinasi

CH2

CH2

CH2

HO-C-CH3

HO- C-CH3

HO- C-CH3

CH2

CH2

CH2

CH2O H

CH2-O-PO3H–

CH2-O-P~P

mevalonato 5 fosfomevalonato 5 pirofosfomevalonato

CH3

I

ATP

CH2

II

ADP + Pi

CO2

C - CH3

C - CH3

fisfomevalonato

decarbossilasi

isopentenilpirofosfato

isomerasi

CH

CH2

CH2-O-P ~P

CH2-O-P ~P

3 isopentenilpirofosfato dimetilallilpirofosfato

2. Conversione del composto C6 a C5 (isoprene attivato)

Tre tappe di fosforilazione con il consumo di 3 ATP

slide13

3. Polimerizzazione della molecola isoprenica

C10

C5

C5

PPi

+

prenil

transferasi

Isopentenil pirofosfato

dimetilallilpirofosfato

geranilpirofosfato

C15

2 X

C30

PPi

NADP+

+ 2PPi

NADPH + H+

prenil

transferasi

squalene sintasi

farnesilpirofosfato

squalene

slide14

Squalene

epossido

ciclasi

19 reazioni

(NADPH e O2)

lanosterolo

4. Ciclizzazione dello squalene a lanosterolo e conversione a colesterolo

O2

NADP+

NADPH + H+

Squalene

epossidasi

H2O

H+

squalene

squalene epossido

rimozione 3 metili (due in C4 ed uno in C14) come CO2

saturazione doppio legame (catena laterale)

spostamento doppio legame (8,9  5,6)

slide15

ALTRE BIOSINTESI

selenoproteine

tRNASec

isopenteniladenosina

trasduzione

del segnale

farmaci

antitumorali

Proteine

isoprenilate (Ras)

Dolicolo-P

18-20 unità

Eme a

citocromo c ossidasi

Proteine

N- glicosilate

(immunoglobuline)

+ Tyr

CoQ10 o ubichinone

Colesterolo

vitamina D

ormoni

Antiossidante

lipofilo

Trasporto elettroni

mitocondriale

acidi biliari

membrane

slide16

fosfolipidi

colesterolo libero

(non esterificato)

TG

esteri del colesterolo

apoB100

LDL

Alti livelli ematici associati a rischio di malattia cardiovascolare

Border line 130-159 mg/dL

Il colesterolo importato blocca la sintesi di altro colesterolo e del recettore

slide18

VARIAZIONI d’ATTIVITA’ dell’HMGCoAR FINO A 200 VOLTE

I. modulazione attività catalitica tramite inibizione da prodotto mevalonato

 farmaci (statine)

II. modificazione covalente tramite fosforilazione/defosforilazione

che dipende dallo STATO ENERGETICO DELLA CELLULA

forma non fosforilata più attiva

forma fosforilata meno attiva - chinasi AMP dipendente (AMPK)

ATP/AMP ≈ 50 piccole variazioni [ATP] portano grandi variazioni [AMP]

calo in [ATP]  calo nella sintesi di colesterolo e ac. grassi

III. modulazione dei livelli proteici tramite degradazione e biosintesi

sotto il controllo dei livelli cellulari di colesterolo

via principale

slide19

STATINE

effetti positivio negativi a prescindere dal colesterolo

miopatia(coenzima Q? canali ionici? proossidante e perossidazione lipidica? apoptosi?)

neuropatia, disturbi intestinali

anti-infiammatori

anti-aggreganti

Inibitori competitivi della HMG CoA reduttasi

HO

HO

COO-

COO-

R = CH3 X= H lovastatina

R = CH3 X= CH3 simvastatina

H3C

OH

O

OH

X

O

CH3

CH3

R

sono i composti più efficaci per

 livelli di LDL (~ 50%)

 sintesi colesterolo

 sintesi del recettore per le LDL

(effetti modesti  HDL)

slide20

REGOLAZIONE dei LIVELLI di

HMG~COA REDUTTASI

controllo feedback da parte del colesterolo

DEGRADAZIONE e BIOSINTESI

REGOLATE

dai LIVELLI CELLULARI DI COLESTEROLO

(tramite sensori dei livelli di colesterolo del R.E.)

tramite

PROTEOLISI CONTROLLATA

slide21

HMG~CoA reduttasi

2 DOMINI

dominio idrofilico

citosolico C-terminale -catalitico

dominio idrofobico N-terminale ancorato al R.E. che contiene un dominio sensibile agli steroli - importante per la stabilità

I. DEGRADAZIONE (emivita 3 h)

dominio sensibile agli steroli “sterol-sensing domain”

in presenza di alti livelli di colesterolo degradata dal

sistema ubiquitina- proteasoma

slide22

BIOSINTESI: regolazione trascrizionale

tramite ifattori di trascrizione

Sterol Regulatory Element - Binding Protein SRE-BP

Legano sequenze SRESterol Regulatory Element

presenti nel promotore di geni coinvolti nella biosintesi di acidi grassi e colesterolo

2 isoforme sintetizzate da due distinti geni

SRE-BP1c biosintesi di trigliceridi

SRE-BP2 biosintesi di colesterolo e recettori LDL

slide23

SCAP - SREBP- Cleavage Activating Protein

contiene“sterol-sensing domain” (omologo a dominio della HMGCoA-R)

SENSORE DEL COLESTEROLO

Alti livelli colesterolo - Interazione Insig - SCAP e blcco di SREBP - nel RE

cytosol

ER

N-terminale -

forma solubile attiva nucleare

cytosol

GOLGI

S1P = proteasi del sito 1

S2P = proteasi del sito 2

Bassi livelli di colesterolo

Complesso SCAP-SREBP

slide24

SCAP proteina tetramerica che risponde in maniera cooperativa ai livelli di colesterolo: coefficiente di Hill 3,5

Arun Radhakrishnan1 et al.

Cell metabolism 2008

slide25

REGOLAZIONE GLOBALE

ALTI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANO A

1. Aumento della degradazione di HMG-CoA reduttasi

2. Diminuzione della attivazione di SRE-BP

SI ABBASSANO I LIVELLI

BASSI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANO A

1. Più lunga emivita di HMG-CoA reduttasi

2. Aumento della attivazione di SRE-BP

SI INNALZANO I LIVELLI

slide26

Regolazione epatica

intermediate-density lipoprotein IDL

  • SATURAZIONE RECETTORE
  • CALORIE TOTALI

 TRIGLICERIDI

  •  COLESTEROLO
  •  DIETA IPOCALORICA
  •  DIGIUNO
slide28

NADP

NADPH

O2

H2O

7-idrossilasi (CYP7A1)

Idrossilato in C3, C7, C12

7-idrossilasi

SALI BILIARI. Prodotti del CATABOLISMO

acido taurocolico

Funzione nell’assorbimento dei lipidi

R.E. Colesterolo7 -idrossicolesterolo

  • CYP7A1
  • indotta da colesterolo alimentare
  • inibita da sali biliari
slide29

ORMONI STEROIDEI

COLESTEROLO C27

PREGNENOLONE C21

PROGESTERONE C21

ANDROGENI C19

GLUCORTICOIDI C21

cortisolo

MINERALCORTICOIDI C21

aldosterone

ESTROGENI C18

slide30

O2

NADPH

+ H+

NADP

colesterolo

20,22 diidrossi

colesterolo

cit P450

Fe- S

FAD

reduttasi

FADH2

CH3

H2O

I

C=O

OH

OH

3HC

CH3

I

I

I

CH–CH2–CH2–CH2–CH–CH3

CH3

I

CH3

I

I

CH3

I

CH3

desmolasi

I

HO

HO

I. NAD+ deidrogenasi

II. 4,5 isomerasi

pregnenolone +

aldeide isocaproica

progesterone

slide31

CH3

I

C=O

I

glucocorticoidi (C21)

cortisolo

CH2-OH

I

C=O

I

progesterone (C21)

CH3

I

CH3

I

HO

OH

I

CH3

I

CH3

I

CH3

I

=

O

=

O

OH

I

CH3

I

OH

I

CH3

I

CH3

I

=

O

I

HO

androgeni (C19)

testosterone

estrogeni (C18)

estradiolo