2° CONVEGNO ASSOCIAZIONE MEDICI DEL LAVORO DELLA PROVINCIA DI PRATO - PowerPoint PPT Presentation

2 convegno associazione medici del lavoro della provincia di prato n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
2° CONVEGNO ASSOCIAZIONE MEDICI DEL LAVORO DELLA PROVINCIA DI PRATO PowerPoint Presentation
Download Presentation
2° CONVEGNO ASSOCIAZIONE MEDICI DEL LAVORO DELLA PROVINCIA DI PRATO

play fullscreen
1 / 89
2° CONVEGNO ASSOCIAZIONE MEDICI DEL LAVORO DELLA PROVINCIA DI PRATO
184 Views
Download Presentation
shauna
Download Presentation

2° CONVEGNO ASSOCIAZIONE MEDICI DEL LAVORO DELLA PROVINCIA DI PRATO

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

  1. 2° CONVEGNO ASSOCIAZIONE MEDICI DEL LAVORO DELLA PROVINCIA DI PRATO TUMORI PROFESSIONALI DA AGENTI CHIMICI STIMA E GESTIONE DEL RISCHIO CANCEROGENO

  2. CANCEROGENESIrapporto tra agenti chimici e neoplasie Approccio al problema e CRITICITA’

  3. FATTORI CAUSALI DELLA CANCEROGENESI Lo sviluppo della cellula tumorale è conseguenza di una mutazione, che è considerata una variazione del codice genetico, vale a dire alterazioni chimiche di un gene individuale con formazione di un allele mutato, ovvero alterazione di un cromosoma che acquisisce o perde una sezione per un processo di riarrangiamento. Il processo mutageno viene distinto in 3 fasi: la reazione chimica del composto mutageno con il DNA la trasformazione di questo DNA mutante l’espressione del fenotipo La maggior parte di questi danni genetici possono essere corretti da alcuni sistemi enzimatici nucleari deputati alla riparazione del DNA danneggiato attraverso vari meccanismi.

  4. OPPURE Secondo il modello multifasico la genesi della neoplasia partirebbe dalla mutazione genetica della cellula (iniziazione), che subisce la trasformazione in cellula tumorale. La cellula “iniziata” riproducendosi dà origine ad una lesione preneoplastica (promozione) che a sua volta può evolvere in un tumore maligno (conversione). In seguito attraverso la cosiddetta fase di progressione, il tumore si sviluppa ulteriormente diventando clinicamente evidente e producendo metastasi a distanza. MUTAZIONE: in questa fase agisce esclusivamente l'agente genotossico, che deve confrontarsi tuttavia con le capacità di difesa e di riparazione della cellula colpita, che in molti casi è in grado di limitare gli effetti della mutazione o di annullarli in virtù dell'attivazione di particolari enzimi a ciò deputati; PROMOZIONE: corrisponde alla fase di proliferazione cellulare che, come già detto, contribuisce a fissare la mutazione nel genoma cellulare. Risultano coinvolti sia agenti genotossici che epigenetici; PROGRESSIONE: in questa fase le cellule selezionate in senso neoplastico mostrano la capacità di invadere i tessuti vicini e di metastatizzare in quelli più distanti.

  5. MITOSI È il ciclo cellulare che presiede alla normale divisione delle cellule attraverso una sequenza di fasi ed eventi molecolari rigidamente controllati che portano alla duplicazione del DNA e della cellula. La progressione delle varie fasi del ciclo cellulare è modulata attraverso un rigidissimo sistema proteico di controllo.

  6. MITOSI

  7. MITOSI .

  8. APOPTOSI o morte cellulare programmata consiste in un programma fisiologico ed autonomo che contribuisce al mantenimento del numero delle cellule. Alcuni autori suggeriscono che le cellule vanno in apoptosi quando non riescono a superare punti chiave del ciclo cellulare; al riguardo le cellule contenenti materiale genetico danneggiato potrebbero non superare questi punti chiave, i quali costituirebbero quindi barriere selettive che, se non superate, conducono la cellula a morte. La stragrande maggioranza dei tumori è legata ad una diminuita apoptosi più che ad una aumentata mitosi.

  9. *Funzioni dell'apoptosiNel danno cellulare e nell'infezione L'apoptosi può avvenire quando una cellula è danneggiata oltre le proprie capacità di riparazione, oppure infettata da un virus. Il segnale apoptotico può venire dalla cellula stessa, dal tessuto circostante o da cellule del sistema immunitario. Se la capacità apoptotica di una cellula è danneggiata (ad esempio a causa di una mutazione), oppure se è stata infettata da un virus in grado di bloccare efficacemente l'inizio della cascata apoptotica, la cellula danneggiata continuerà a dividersi senza limiti, trasformandosi in un cancro. Per esempio, il papillomavirus umano (HPV), esprime due oncogeni: E6 stimola la degradazione della proteina p53, che è una chiave fondamentale della linea apoptotica, attraverso un sistema proteolitico mediato da ubiquitina ed E7 si lega a Rb (gene soppressore tumorale) inibendola. In questo modo si ha lo sviluppo del carcinoma cervicale.

  10. *Funzioni dell'apoptosiNella risposta allo stress o ai danni al DNA Condizioni di stress, quali la mancanza di nutrienti, oppure il danneggiamento del DNA dovuto a molecole tossiche (es: idrocarburi policiclici) o all'esposizione a UV o radiazioni ionizzanti (raggi gamma e raggi X) ma anche condizioni di ipossia, possono indurre una cellula ad iniziare l'apoptosi.

  11. *Funzioni dell'apoptosiNell'omeostasi cellulare In un organismo adulto, il numero delle cellule contenute in un organo deve rimanere costante entro un certo margine. Le cellule del sangue e degli epiteli di rivestimento, ad esempio, sono costantemente rinnovate a partire dai loro progenitori staminali; ma la proliferazione è compensata da una costante morte cellulare. In un organismo umano adulto attorno ai 50-70 miliardi di cellule muoiono ogni giorno a causa dei processi apoptotici. In un anno la massa delle cellule ricambiate è pari al peso del corpo stesso. L'omeostasi è mantenuta quando la consistenza delle mitosi (proliferazione cellulare) in un tessuto è bilanciata dalla morte di un numero equivalente di cellule. Se questo equilibrio è disturbato si hanno due scenari: Se le cellule si dividono più velocemente di quanto muoiano, si sviluppa un tumore. Se le cellule muoiono più velocemente di quanto si dividano, si hanno disordini da perdita di cellule.

  12. *Funzioni dell'apoptosiNello sviluppo La morte cellulare programmata è parte essenziale dello sviluppo dei tessuti sia nelle piante che nei metazoi. Ricerche sugli embrioni di pollo – in particolare sullo sviluppo del tubo neurale – hanno suggerito come la proliferazione selettiva delle cellule, combinata con un'altrettanto selettiva apoptosi, disegni le architetture dei tessuti nei vertebrati durante lo sviluppo. Durante lo sviluppo dell'embrione di un vertebrato, le cellule della notocorda producono un gradiente di una molecola segnale detta Sonic hedgehog (Shh): questo gradiente dirige la formazione e lo sviluppo del tubo nerurale. Le cellule che ricevono Shh (attraverso il recettore di membrana Patched1 o Ptc1) sopravvivono e proliferano. In assenza di Shh, la parte intermebrana (carbossi-terminale) del medesimo recettore si lega alla caspasi-3, e tale legame fa sì che venga esposto un dominio pro-apoptotico. Così come nell'esempio precedente, le cellule di tutti i tessuti degli organismi multicellulari, dipendono dal continua disponibilità di segnali di sopravvivenza dall'ambiente extracellulare

  13. *Funzioni dell'apoptosiNella regolazione delle cellule del sistema immunitario I recettori di membrana dei linfociti B e T immaturi non sono fatti su misura per coincidere con antigeni conosciuti. Al contrario, sono generati attraverso un processo altamente variabile che si esprime in una immensa varietà di recettori, capace di legarsi con uno stupefacente numero di forme molecolari. Ciò significa che la maggior parte di questi linfociti immaturi sono o inefficaci (dacché i loro recettori non legano alcun antigene con significato) oppure pericolosi per l'organismo medesimo, perché i loro recettori sono complementari a molecole normalmente presenti nell'organismo. Se questi linfociti fossero rilasciati senza ulteriori processi essi diventerebbero auto-immuni attaccando cellule sane dell'organismo. Per evitare tale scenario il sistema immunitario ha sviluppato un processo di eliminazione dei linfociti inefficaci o auto-tossici attraverso la via apoptotica. Come abbiamo descritto nella precedente sezione sullo sviluppo, le cellule necessitano di un continuo stimolo alla sopravvivenza. Nel caso dei linfociti T, durante la loro maturazione nel timo, il segnale di sopravvivenza dipende dalla capacità di legare antigeni estranei. Quelli che falliscono il test, ossia circa il 97% dei neoprodotti, sono destinati a morire. I sopravvissuti sono sottoposti ad un ulteriore test di auto-tossicità, quelli che risultano altamente affini a molecole proprie dell'organismo vengono ugualmente avviati all'apoptosi

  14. *Il processo dell’apoptosisegni morfologici Schema degli eventi morfologici dell'apoptosi. I. L'apoptosi può essere innescata nelle cellule da una varietà di stimoli diversi.II. L'attivazione dell'apoptosi è associata con un addensamento della cromatina, che di solito comincia con accumuli densi sulla superficie interna della membrana nucleare.III. L'addensamento della cromatina talora circonda l'intera struttura nucleare, dandole un aspetto picnotico all'osservazione mediante microscopia ottica. Le cellule morenti cominciano anche a mostrare una superficie irregolare, associata con la comparsa precoce di vescicole in formazione. IV. Il nucleo picnotico comincia a frammentarsi, mentre alcune vescicole sono espulse attraverso la superficie cellulare. La cellula morente è ora più raggrinzita rispetto alla sua dimensione originale. V. La cellula si è completamente frammentata in corpi apoptotici. Queste strutture contengono organuli cellulari dall'aspetto abbastanza normale, così come frammenti del nucleo condensato. VI. Il processo di apoptosi è completato quando i corpi apoptotici sono fagocitati dalle cellule adiacenti, che sono stimolate a svolgere un ruolo di supplenza dei macrofagi.

  15. *Il processo dell’apoptosisegnali biochimici La cellula morente che si avvia all'ultimo stadio dell'apoptosi, espone sulla membrana plasmatica dei segnali eat me (letteralmente, mangiami), come la fosfatidilserina. Normalmente la fosfatidilserina, fosfogliceride, si trova nello strato citosolico della membrana plasmatica, ma, durante l'apoptosi, è ridistribuita anche sulla faccia extracelluare da un'ipotetica (non ancora isolata) proteina detta scramblase (traducibile dall'inglese come l' enzima che mette in disordine). Fagociti necrofagi, come i macrofagi, hanno recettori specifici per la fosfatidilserina. La rimozione delle cellule morte è necessaria per prevenire la risposta infiammatoria. Altri recettori presenti sui macrofagi sono quelli che riconoscono le asialoglicoproteine e la vitronectina. In studi sugli embrioni di topo privi di recettori per fosfatidilserina (PS) condotto da Ming O. Li e colleghi, le cellule andate in apoptosi e non fagocitate si sono accumulate nel cervello e nei nervi, risultando letali nel periodo neonatale. D'altra parte, un altro gruppo di ricercatori che ha eliminato il medesimo gene per recettore non ha trovato anomalie nella morte cellulare, così si è aperta la discussione se il gene realmente codifichi per il recettore PS piuttosto che codificare per un fattore di trascrizione localizzato nel nucleo. In un altro studio Rikinari Hanayama e colleghi hanno osservato che il fattore di crescita milk fat globule-EGF-factor 8 (MFG-E8) è legato alla fosfatidilserina sulle cellule apoptotiche e aiuta i macrofagi a fagocitarne i resti. I macrofagi contenenti corpuscoli del Fleming (i quali appaiono nei macrofagi che hanno fagocitato altre cellule) esprimono fortemente MFG-E8 sulla membrana. Topi mancanti di MFG-E8 dimostrano un calo nella capacità fagocitaria delle cellule apoptotiche, legato ad un estremo incremento della produzione di immunoglobuline IgG

  16. *APOPTOSIruolo degli interferoni nella soppressione tumorale In un articolo del 2003, Takaoka e colleghi hanno descritto come gli interferoni-alfa e -beta (IFN-alfa/beta) inducano la trascrizione del gene p53, risultante in un incremento del livello di proteina p53 e l'inizio dell'apoptosi nelle cellule tumorali. La proteina p53, infatti, è un soppressore tumorale, e va considerato come un fattore anti-crescita e anti-oncogenico. Tale lavoro ha contribuito a chiarire il ruolo giocato dall'interferone nel guarire alcune forme umane di cancro e ha stabilito il legame tra p53 e interferoni. La risposta della p53, non solo contribuisce alla soppressione tumorale, ma è importante nel sostenere la risposta apoptotica anche nelle infezioni virali

  17. *APOPTOSIcancro e vie apoptotiche difettose Liling Yang e colleghi riportano in un loro articolo del 2003 il risultato del lavoro svolto riguardo il segnale di morte difettoso in un tipo di cancro delle cellule polmonari detto NCI-H460. Hanno trovato che la proteina XIAP (inibitrice dell'apoptosi X-linked) è sovraespressa nelle cellule H460. Le XIAP legano la forma attivata della caspasi-9, e sopprimono l'attività dell'attivatore apoptotico citocromo c. La via apoptotica è stata trovata altamente ripristinata nelle cellule H460 che presentavano un peptide Smac (SmacN7) che legano le IAP (proteine inibitrici l'apoptosi). Yang e colleghi hanno sviluppato con successo una SmacN7 sintetica che può selettivamente invertire la resistenza all'apoptosi – e dunque la crescita del tumore – nelle cellule H460 di topo.

  18. *APOPTOSIRuolo dei prodotti apoptotici nell'immunità ai tumori Un interessante caso di riutilizzo e feed-back dei prodotti dell'apoptosi è stato presentato da Matthew L. Albert in un articolo, con cui ha vinto l' Amersham Biosciences & Science Prize for Young Scientists in Molecular Biology e pubblicato in Science Online nel dicembre del 2001. Egli descrive come le cellule dendritiche, un tipo di cellula che presenta l'antigene, fagocitino le cellule tumorali apoptotiche. Dopo la maturazione, queste cellule dendritiche presentano l'antigene (derivato dai corpi apoptotici fagocitati) ai linfociti T killer, che poi diventano specifici per distruggere le cellule che stanno subendo una trasformazione maligna. Questa via apoptosi-dipendente per l'attivazione dei linfociti T non è presente durante la necrosi ed ha aperto interessanti possibilità nella ricerca sull'immunità tumorale

  19. *APOPTOSI e NECROSI L’apoptosi,certamente, non deve essere confusa con la necrosi, processo anch’esso responsabile della morte delle cellule, senza che questo comporti necessariamente la morte dell’organismo (quando, ad esempio, una mano o un tessuto muscolare viene colpito da necrosi, è neccessaria la sua amputazione, ma non la morte dell'organismo, in questo caso l'uomo, conivolto). Nella necrosi si osserva la lisi (cioè la disgregazione parziale o totale) della cellula: il nucleo si distrugge fino ad uniformare la cromatina con il citoplasma, la membrana cellulare o plasmatica si disgrega velocemente e il citoplasma si riversa all'esterno danneggiando le pareti di altre cellule e i suoi organuli, ciò determina una reazione immunitaria imprevista dell’organismo e una probabile risposta infiammatoria. La necrosi è dunque un fenomeno patologico

  20. DNA

  21. PRINCIPALI MECCANISMI DI AZIONE DEGLI AGENTI CANCEROGENI Le sostanze cancerogene agiscono in quanto chimicamente reattive, sono in grado di stabilire legami covalenti con posizioni nucleofiliche delle macromolecole alterandole Si tratta di una reazione non diretta ad un substrato specifico ma casuale. La maggior parte dei cancerogeni hanno bisogno di essere trasformati per intervento enzimatico in metaboliti reattivi, capaci di reagire con le posizioni delle macromolecole. Il DNA rappresenta il substrato il cui danno è rilevante ai fini della trasformazione neoplastica. Alterazioni steriche di altri substrati (tali da permettere la sopravvivenza della cellula) sono automaticamente risanate quando il turnover consente di sostituire le copie molecolari alterate. Di molti cancerogeni sono stati isolati gli addotti al DNA. In alcuni casi esiste una relazione quantitativa soddisfacente tra potere cancerogeno e quantità di addotti al DNA.

  22. CANCEROGENI I cancerogeni, in base al loro meccanismo d’azione, possono essere classificati in: CANCEROGENI GENOTOSSICI CANCEROGENI NON GENOTOSSICI (O EPIGENETICI) I cancerogeni genotossici a loro volta possono essere classificati in: CANCEROGENI DIRETTI CANCEROGENI INDIRETTI

  23. CANCEROGENI GENOTOSSICI DIRETTI CANCEROGENI DIRETTI – hanno la capacità di reagire direttamente con il DNA e con altri substrati organici senza preventiva azione enzimatica. A questo gruppo appartengono le sostanze alchilanti che sono in grado di alchilare, cioè di attaccare gruppi metilici o etilici ai biopolimeri. L’alchilazione degli acidi nucleici avviene prevalentemente a carico della posizione 7 dell’adenina, della posizione 1 della guanina e 3 della citosina.

  24. CANCEROGENI GENOTOSSICI INDIRETTI CANCEROGENI INDIRETTI (definiti anche come pre-cancerogeni) – invece per poter reagire e formare addotti con il DNA necessitano di una attivazione metabolica a livello del sistema microsomiale per azione di enzimi. Nelle cellule queste sostanze incontrano un sistema enzimatico che le modifica metabolicamente (coniugazione con altre sostanze) in modo da renderle più facilmente eliminabili. In genere si tratta di sostanze poco idrosolubili e la coniugazione ha lo scopo di renderle più idrofile e quindi più facilmente eliminabili. Per molte di queste sostanze infatti la eliminazione non è affatto facile o a causa della loro liposolubilità, oppure a causa del loro riassorbimento tubulare (come nel caso degli acidi e delle basi organiche deboli). Finalisticamente diretti a facilitare l’eliminazione degli xenobiotici attraverso gli emuntori questi sistemi possono dare origine a metaboliti attivi provvisti di attività tossica. Responsabili di questa attività di trasformazione sono soprattutto i sistemi microsomiali del reticolo endoplasmatico liscio del fegato e in minor misura del rene e dell’epitelio gastro-intestinale.

  25. CANCEROGENI NON GENOTOSSICI (O EPIGENETICI) I cancerogeni epigenetici agiscono invece come promotori, non causando un danno diretto del materiale genetico. Per queste sostanze il potenziale cancerogeno è significativo solo per alte dosi che causano alterazioni biochimico-funzionali immunologiche che possono essere reversibili, ma che possono condizionare la abnorme proliferazione di cellule già iniziate. Per i cancerogeni epigenetici è teoricamente possibile costruire una curva dose-risposta ed identificare una dose soglia sotto alla quale non si verificano quelle alterazioni biochimico-funzionali che portano alla cancerogenesi. L’esposizione a queste sostanze rappresenta, almeno teoricamente, un rischio quantitativamente minore rispetto all’esposizione a genotossici

  26. ESEMPI DI AGENTI CANCEROGENI GENOTOSSICI E NON GENOTOSSICI (O EPIGENETICI)

  27. SUSCETTIBILITA’ GENETICA ALL’AZIONE DEI CANCEROGENI Nella cancerogenesi si possono citare almeno 3 diverse fonti di variabilità del rischio di cancro nell’uomo: Un diverso grado e durata di esposizione a sostanze cancerogene. Una diversa suscettibilità genetica legata al grado di riparazione del DNA, con differenze fino a 200 volte tra un individuo ed un altro. Una differente capacità individuale di metabolizzare le sostanze cancerogene per un polimorfismo metabolico.

  28. SUSCETTIBILITA’ GENETICA ALL’AZIONE DEI CANCEROGENI Il DNA cromosomico è continuamente sottoposto a mutazioni dovute a processi di disorganizzazione spontanea nonché al danno provocato da agenti chimici oncogeni e da radiazioni ionizzanti. Sistemi enzimatici specifici attuano un continuo meccanismo riparativo del genoma danneggiato. In caso di inefficacia di tali sistemi possono originare mutazioni cromosomiche che in molti casi determinano anche la morte cellulare o neoplasie.

  29. *I principali meccanismi di riparazione del DNA alterato I principali meccanismi di riparazione del DNA alterato sviluppati dalle cellule possono essere divisi in: NER [Nucleotide Excision Repair – riparo per escissione di nucleotidi] – il meccanismo NER è utilizzato per riparare la maggior parte delle lesioni del DNA. È un sistema molto versatile, costituito da vari enzimi che sono in grado di riconoscere il danno e successivamente di eliminare la porzione dell’elica contenete il danno. La porzione di DNA eliminata viene in seguito risintetizzata utilizzando l’altro filamento di DNA come stampo. BER [base Excision repair – riparo per rimozione di basi] – il riconoscimento della lesione (che in questo caso si tratta di una base alterata) avviene ad opera di N-glicosidasi che è in grado di idrolizzare il legame glicosidico e di staccare la base alterata. La base così rimossa può talvolta essere reinserita ad opera di una insertasi. Mismatch repair – questo meccanismo è in grado di riparare alterazioni che si verificano nel DNA durante la replicazione. Il tipo di danno in questo caso riguarda un incorretto appaiamento delle basi (errore replicativo). Riparo post-replicazione [o riparo per ricombinazione] – con il termine di riparo post-replicativo si intende un sistema in grado di agire su un DNA in cui il filamento figlio abbia replicato nonostante sul filamento parentale siano ancora presenti delle lesioni. La riparazione avviene attraverso l’induzione di un meccanismo di ricombinazione che porta allo scambio di filamenti singoli. Sistena SOS – nell’E. Coli gli enzimi del NER e del sistema post-replicativo sono inibiti dalla proteina Lex-A. Allorchè lesioni del DNA batterico sono incompatibili con la vita la proteina Lex-A viene distrutta e vengono sintetizzati gli enzimi

  30. SUSCETTIBILITA’ GENETICA ALL’AZIONE DEI CANCEROGENI Nel complesso gli studi sui polimorfismi metabolici e in generale sulla suscettibilità genetica al cancro dovuto all’esposizione a sostanze cancerogene sono ancora pioneristici e i loro risultati non sono certamente ancora utilizzabili per finalità di prevenzione o di sanità pubblica. Nella maggior parte dei casi risulta difficile individuare un solo fattore come responsabile dell'insorgenza del tumore: per lo più si tratta di patologie ad eziologia multifattoriale, in cui sarebbero chiamati in causa fattori GENETICI, che avrebbero un ruolo esclusivo in non più del 2% delle neoplasie e fattori AMBIENTALI (alimentazione, fumo di sigaretta, alcool, abitudini sessuali), tra i quali un ruolo non trascurabile è quello esercitato dai fattori LAVORATIVI, il cui ruolo è stato valutato mediamente secondo stime attendibili (Doll e Peto, 1981) pari al 4%.

  31. *SORVEGLIANZA IMMUNITARIA Oggigiorno non è possibile affrontare l’argomento della oncogenesi senza definire il rapporto intercorrente tra manifestazione neoplastica e sistema immunitario. Occorre tener presente che i tumori maligni presentano sulla loro superfice antigeni specifici o quantomeno assenti dal tessuto normale di medesima provenienza ed allo stesso stadio di differenziazione. Questi antigeni provocano delle reazioni immunitarie umorali e cellulari analoghe a quelle descritte nei confronti degli allotrapianti.

  32. *SORVEGLIANZA IMMUNITARIA Si conoscono più categorie di antigeni tumorali: Antigeni individuali del tumore (sono immunogeni deboli) Antigeni virali (su tumori indotti da virus oncogeni) Antigeni carcino-embrionali (alfa-fetoproteina e CEA) Antigeni di differenziazione

  33. *SORVEGLIANZA IMMUNITARIA I tumori possono quindi provocare la comparsa di anticorpi e di cellule citotossiche – risposta bioumorale e immunocellulare – in particolare i tumori evocano diverse reazioni di immunità cellulare. È assai arduo determinare la responsabilità dei vari meccanismi messi in atto nel rigetto dei tumori. D’altra parte la capacità di rigettare i trapianti di tessuti non si deve essere sviluppata al fine di porre ostacoli ai chirurghi, ma deve verosimilmente un significato evoluzionistico: cioè quello di conferire vantaggi per la sopravvivenza. La possibilità è che il sistema immunitario abbia il compito di sorvegliare le cellule dell’organismo impedendo che quelle alterate da mutazioni possano trasformarsi in cellule neoplastiche. In ognuno di noi si formano continuamente cellule potenzialmente cancerose ma il nostro sistema immunitario agisce eliminando fin dall’origine queste cellule anomale, prima che esse possano stabilmente affermarsi.

  34. *SORVEGLIANZA IMMUNITARIA Probabilmente una cellula su alcune centinaia di migliaia, o su alcuni milioni, di cellule neoformate presenta ancora significativi errori di mutazione. In condizioni normali solamente al caso è quindi riferibile la comparsa di mutazioni cosicchè si può supporre che in un grandissimo numero di casi la neoplasia sia semplicemente dovuta ad una malaugurata occasionalità. La reazione immunitaria dell’organismo ospite agli antigeni tumorali è fondamentale nel proteggerlo dalle neoplasie. Lo sviluppo più frequente di alcuni tumori in soggetti immunodepressi, la possibilità di alcuni sistemi di realizzare vaccinazioni preventive antitumorali ed anche di trasferire l’immunità mediante linfociti confermano l’esistenza di un reale controllo immunitario nello sviluppo dei tumori. Per questo alcuni autori hanno proposto il concetto di “sorveglianza immunitaria” secondo il quale il sistema immunitario eliminerebbe in continuazione le cellule maligne che potrebbero comparire nell’organismo.

  35. *SORVEGLIANZA IMMUNITARIA I tumori clinicamente evidenti sfuggono al controllo della sorveglianza sanitaria così come certe infezioni riescono ad attecchire nell’organismo ospite a differenza di altre, a causa di particolare virulenza di un germe elevata carica batterica condizioni intrinseche del paziente (immunodepressione) proprietà dell’ambiente (freddo, umidità, ecc) La probabilità di mutazioni può risultare di molte volte aumentata dall’esposizione del soggetto ad alcuni fattori chimici, fisici e biologici.

  36. VALORI SOGLIA DEI CANCEROGENI Il problema della esistenza di livelli di esposizione che non comportano alcun effetto cancerogeno è dibattuto da molto tempo. A favore del meccanismo di azione che prevede una dose soglia al di sotto della quale non vi è alcun effetto sta ad esempio l’evidenza epidemiologica di un rischio cancerogeno che si manifesta per alcune sostanze solo per alte esposizioni: il cloruro di vinile monomero (CVM) è metabolizzato prevalentemente attraverso processi di deidrogenazione che inattivano il composto; tuttavia il CVM può andare incontro a livello microsomiale ad una trasformazione in epossido, metabolita altamente reattivo e responsabile degli effetti cancerogeni anche il dicolorometano può essere metabolizzato attraverso due diverse vie di biotrasformazione: la prima prevede l’intervento del citocromo P450, la seconda l’azione dell’enzima glutatione-transferasi. È stato dimostrato un effetto cancerogeno in roditori solo quando il composto è metabolizzato principalmente per questa seconda via. Per questi composti una via metabolica verrebbe attivata quando l’altra sia già stata saturata. Esisterebbe pertanto una dose soglia al di sotto della quale non avviene la metabolizzazione a cancerogeno ultimo. sembra dimostrato che la leucemia provocata dall’esposizione a benzene si impianti costantemente su una pre-esistente ipoplasia midollare. Per tale patologia è possibile costruire curve dose-risposta ed identificare una dose sotto la quale non si sviluppa l’emopatia che coinciderebbe quindi con la soglia oncogena

  37. VALORI SOGLIA DEI CANCEROGENI Inoltre altri argomenti a favore dell’esistenza di una soglia sono: la presenza nella cellula di sistemi di riparazione che devono anch’essi essere saturati il fatto che esistono dei meccanismi immunologici deputati alla soppressione e controllo delle cellule cancerogene che sono deputati alla soppressione e controllo delle cellule cancerogene

  38. VALORI SOGLIA DEI CANCEROGENI Tuttavia a favore dell’assenza di una dose-soglia sta l’evidenza sperimentale di indurre tumori dopo singole esposizioni e dopo che la sostanza è stata eliminata dall’organismo già da tempo. Sulla base delle conoscenze scientifiche attuali vi è però ancora incertezza sul meccanismo d’azione delle sostanze cancerogene e dunque ne derivano dubbi fondati riguardo al fatto che possano essere individuati dei limiti di sicurezza. In considerazione di queste incertezze l’I.L.O. (International Labour Office) ritiene che ai fini delle strategie di prevenzione (a meno che non esista sufficiente evidenza epidemiologica del contrario) si dovrebbe assumere che non esiste una dose soglia. Allo stesso tempo si dovrebbe tener conto del fatto che, anche in assenza di dose soglia, il rischio è proporzionale alla dose di esposizione. All’aumentare della dose non incrementa l’effetto, ma la probabilità che esso si verifichi. Ciò significa che per bassi livelli di esposizione il rischio può essere tanto basso da non risultare rilevante e da essere considerato “accettabile” da un punto di vista pratico.

  39. VALORI SOGLIA DEI CANCEROGENI D’altra parte esiste nella pratica quotidiana un’accettazione del rischio controllato che spesso deriva dal fatto che non è possibile eliminare alcune sostanze dai cicli tecnologici, per cui, nella pratica, l’esposizione ad agenti cancerogeni è un rischio da considerare e da affrontare. Inoltre quando venga stabilito che una determinata sostanza agisca con meccanismo di tipo epigenetigo sembrerebbe giustificato fissare un TLV ed adottare provvedimenti che mantengano condizioni di rischio “controllato”. D’altra parte non è possibile una rigorosa distinzione fra oncogeni genotossici ed epigenetici per cui gli epigenetici non possono essere considerati come meno dannosi. La diossina, classificata come fattore epigenetico, induce tumori epatici nel ratto per esposizioni estremamente basse per cui non viene indicata una soglia al di sotto della quale il tumore non si sviluppi. Anche il D.D.T. è classificato come fattore epigenetico ed induce livelli statisticamente significativi di abberrazioni cromosomiche ed effetti citogenetici in cellule di roditori, nonché abberrazioni cromatidiche nei lifociti di soggetti esposti. L’asbesto, considerato anch’esso come fattore epigenetico, può produrre effetti genotossici in cellule di roditori.

  40. VALORI SOGLIA DEI CANCEROGENI Bisogna quindi considerare che non sempre è possibile ottenere una netta distinzione fra agente oncogeno genotossico ed epigenetico, in quanto è appurato che alcuni agenti hanno dimostrato di agire in più stadi del meccanismo di cancerogenesi ed altri si sono rilevati cancerogeni completi, cioè capaci di provocare sia la trasformazione cellulare (iniziazione) che la successiva fase di promozione. La problematica della misura degli agenti cancerogeni e mutageni è condizionata dalla natura probabilistica degli effetti biologici e quindi dalla possibilità che anche piccole concentrazioni possano risultare dannose per gli esposti. Sulla base di queste considerazioni, in un ottica di prevenzione primaria del rischio cancerogeno, è chiaramente quindi più opportuno non distinguere gli agenti cancerogeni in epigenetici o in genotossici sulla base dell’ipotetico meccanismo d’azione, ma considerare che la relazione tra i livelli di esposizione e la probabilità di sviluppare un tumore sia di tipo lineare e che il rischio zero vi sia solo in assenza di esposizione. Va comunque tenuto conto del fatto che ogni metodo analitico di misurazione delle concentrazioni di inquinanti aerodispersi, presenta un valore al di sotto del quale non è possibile affermare con certezza se una sostanza sia o no presente in quale quantità (limite di rilevabilità del metodo)

  41. *CLASSIFICAZIONI DI CANCEROGENICITA’ SECONDO AGENZIE ED ENTI INTERNAZIONALI E NAZIONALI PREMESSA Enti nazionali ed internazionali valutano la tossicità di sostanze chimiche al fine di individuare, valutare e classificare agenti cancerogeni. Sono impegnati enti quali l’Unione Europea (UE) ed organizzazioni scientifiche indipendenti quali l’International Agency for Research on Cancer (IARC), la World Health Organization (WHO) e l’International Programme on Chemical Safety (IPCS) che formalizzano valutazioni non a fini di regolamentazioni, nonché commissioni e organi consultivi che forniscono il loro parere e le loro valutazioni ad Enti Governativi, come ad esempio l’United States Environmental Protection Agency (US EPA), la Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale (CCTN) o l’Health Council of the Netherland (Consiglio di Sanità Olandese) ed altre. Le valutazioni (formulate in accordo a criteri, linee guida e procedure chiaramente indicate dall’organo proponente) portano a classificazioni in specifiche categorie qualitative basate sul peso dell’evidenza della cancerogenicità per l’uomo. Le diverse agenzie identificano i cancerogeni valutando studi epidemiologici e studi sperimentali su animali da laboratorio e altre informazioni comunque pertinenti. Successivamente i risultati vengono riassunti in sistemi di classificazione. Il giudizio scientifico degli esperti che compongono le diverse agenzie implica una componente soggettiva, che non può essere completamente eliminata anche definendo criteri e procedure di interpretazione dei dati. Si possono pertanto verificare alcune divergenze di opinione e una stessa sostanza può essere allocata in categorie di cancerogenesi non del tutto sovrapponibili da parte di agenzie diverse. Molti paesi hanno stabilito specifiche regolamentazioni. In alcuni casi gli stessi criteri di base coprono la popolazione generale, la popolazione lavorativa ed i consumatori, in altri casi esistono regolamentazioni specifiche per ognuna di queste categorie. La UE ha un proprio sistema di classificazione ed etichettatura delle sostanze e preparati. Esistono inoltre differenze anche tra gli stessi stati della UE, in base a quanto sancito dall’articolo 118/A del Trattato della Comunità che introduce il principio che uno Stato Membro può adottare, nei recepimenti nazionali, disposizioni più severe di quelle previste dalla norma comunitaria qualora esse garantiscano una maggiore tutela dei lavoratori esposti.

  42. *La classificazione dell’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul cancro (IARC) L’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) di Lione ha iniziato nel 1969 un programma finalizzato alla valutazione del rischio cancerogeno nei confronti dell’uomo indotto da sostanze chimiche e alla produzione di monografie esaustive su queste sostanze chimiche; in seguito il programma è stato ampliato a comprendere anche agenti e tipologie di esposizione di natura diversa: composti chimicamente ben definiti (contaminanti ambientali, coloranti, intermedi chimici, principi attivi antiparassitari, farmaci, additivi alimentari) miscele complesse si sostanze virus ed agenti biologici terapie farmacologiche agenti fisici elementi e composti radioattivi abitudini alimentari abitudini voluttuarie tossine processi produttivi ed esposizioni lavorative Le monografie rappresentano la prima fase della valutazione del rischio cancerogeno definita come identificazione del rischio, al solo fine di valutare il grado di capacità di alcune tipologie di esposizione di alterare l’incidenza di determinate forme di tumore nell’uomo. Le monografie non includono la stima quantitativa del rischio ma esprimono solo la potenzialità di causare il cancro, fornendo quindi una valutazione puramente qualitativa. I supplementi alle monografie sono revisioni di precedenti valutazioni con i necessari aggiornamenti.

  43. *La classificazione (IARC) La classificazione proposta dalla IARC è forse la più autorevole ed è stata adottata dalla Commissione Consultiva Permanente per la Prevenzione degli Infortuni e l'Igiene del Lavoro, presso il Ministero del Lavoro. La tabella che segue mostra la classificazione IARC delle sostanze cancerogene per l’uomo, suddivise in quattro distinte categorie riguardo al potere cancerogeno. Nella valutazione globale di cancerogenicità viene considerato l’insieme delle evidenze disponibili; la categorizzazione di un agente deriva dal giudizio scientifico di esperti e riflette la forza dell’evidenza derivata da studi sull’uomo e sugli animali e da altre informazioni pertinenti.

  44. *La classificazione (IARC)

  45. *La classificazione (IARC)

  46. *La classificazione dell’Unione Europea (UE) Questo sistema nasce con la direttiva 79/831/CEE del 18/settembre/1979, meglio conosciuta come 6° modifica della direttiva di base 67/548/CEE “concernete il riavvicinamento delle disposizioni legislative regolamentari e amministrative relative alla classificazione, all’imballaggio ed alla etichettatura delle sostanze pericolose”. La classificazione, pur presentando molte analogie con quella della IARC, è limitata a sostanze chimiche ben identificate, escludendo però alcune categorie, come i farmaci ad uso umano e veterinario, i cosmetici, i prodotti alimentari sia per l’uomo che per l’animale, le sostanze radioattive e quanto già disciplinato da normative specifiche.

  47. *La classificazione dell’Unione Europea (UE) Il sistema di classificazione della UE viene usato per indicare la forza dell’associazione causale tra la sostanza e lo sviluppo di tumori. Classifica le sostanze cancerogene in 3 categorie: Categoria 1 – sostanze note per gli effetti cancerogeni sull’uomo Esistono prove sufficienti per stabilire un nessi causale tra l’esposizione umana a queste sostanze e lo sviluppo di tumori Categoria 2 – sostanze che dovrebbero considerarsi cancerogene per l’uomo Esistono elementi sufficienti per ritenere verosimile che l’esposizione dell’uomo a queste sostanze possa provocare lo sviluppo di tumori; questa evidenza è basata su adeguati studi a lungo termine effettuati su animali e su altre informazioni specifiche. Categoria 3 – sostanze da considerare con sospetto per i possibili effetti cancerogeni sull’uomo per le quali tuttavia le informazioni disponibili sono insufficienti per procedere a una valutazione soddisfacente Esistono alcune prove ottenute con adeguati studi su animali che però non sono sufficienti per classificare queste sostanze nella categoria 2

  48. *Frasi di rischio La direttiva 79/831/CEE introduceva le categorie di pericolo relative agli effetti cancerogeni, mutageni e teratogeni con frasi di rischio specifiche. La direttiva 93/21/CEE ha successivamente ampliato il concetto di teratogeno introducendo quello di effetti tosssici sulla riproduzione, che comprende sia le alterazioni della fertilità nel maschio che nella femmina che l’induzione di danni non ereditabili alla progenie. Le frasi di rischio associate sono: R 39 Pericolo di effetti irreversibili molto gravi. R 40 Possibilità di effetti cancerogeni - prove insufficienti. R 45 Puo' provocare il cancro. R 46 Puo' provocare alterazioni genetiche ereditarie. R 48 Pericolo di gravi danni per la salute in caso di esposizione prolungata. R 49 Puo' provocare il cancro per inalazione. R 60 Puo' ridurre la fertilita'. R 61 Puo' danneggiare i bambini non ancora nati. R 62 Possibile rischio di ridotta fertilita'. R 63 Possibile rischio di danni ai bambini non ancora nati. R 68 Possibilità di effetti irreversibili. (Estratto del DM 03/12/85 corretto dagli innumerevoli decreti successivi. Il testo riportato è quello attualmente vigente - giugno 2002 - dopo le sostituzioni, modifiche ed integrazioni apportate dai numerosi D.M. di attuazione di direttive CE)