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Infections fongiques invasives en 2010

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Infections fongiques invasives en 2010. Généralités Prophylaxie Probabiliste/Empirique Prémptif/Curatif. 5/11/09. Dr S. Alfandari Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing. Populations à risque.

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infections fongiques invasives en 2010

Infections fongiques invasives en 2010

Généralités

Prophylaxie

Probabiliste/Empirique

Prémptif/Curatif

5/11/09

Dr S. Alfandari

Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille

Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing

populations risque
Populations à risque
  • Critères d’hôtes EORTC/MSG 2008
    • Neutropénie < 500/mm3 pendant + de 10j
    • Allogreffes de CSH
    • Corticoïdes > 0.3 mg/kg/j pendant + de 3 sem
    • Autres immunosuppresseurs cellulaires T dans les 90 j avant (ciclo, anti TNF, Ac monoclonal Campath)
    • Déficit immunitaire constitutionnel

De Pauw, et al., CID 2008

facteurs de risque d aspergillose
Facteurs de risque d’aspergillose
  • Neutropénie profonde et prolongée
  • Corticothérapie
  • CMV
  • Environnement
  • Allogreffe de CSH / maladie du greffon
    • Types de greffe : conditionnement
      • Allogreffe conventionnelle
      • Allogreffe à conditionnement réduit
    • Sources cellulaires
      • Moelle osseuse
      • Cellules souches périphériques
      • Sang placentaire
  • Transplantés d’organes solides
facteurs de risque de candidoses invasives
Facteurs de risque de candidoses invasives
  • KT veineux central +/- alimentation parentérale
  • Antibiothérapie à large spectre
  • Mucite
  • Longue durée de la neutropénie
  • En hématologie
    • Colonisation à Candida sp. (> 10 colonies et > 2sites)
  • Patients allogreffés
    • Bactériémie, infection à CMV, technique de greffe, utilisation d’antiviraux à large spectre
  • Transplantation hépatique
    • Technique chirurgicale (cholédoco-jéjunostomie), ré-intervention, infection à CMV
  • Patients VIH
    • Taux de CD4
risque fongique litt rature
Risque fongique & littérature:
  • Estimation du risque très variable
    • 2 à 40%
  • Etudes souvent inhomogènes
    • Tumeurs solides, LNH, MM, LLC, LAM, LAL, SMD, GCSH
  • Traitements hétérogènes à comparateurs variables
    • Abstention
    • Placebo
    • Topique
    • Molécule systémique
1988 2004 h mato chu dijon
1988 - 2004 Hémato - CHU Dijon

2592 épisodes d’aplasies (1766 pts)

- 301 infections fongiques systémiques (17% des pts)

- 33 pneumocystoses

Allo BMT

AutoBMT

Chimio

37

4 (11%)

9 (25%)

2 (5%)

808

9 (1%)

15 (2%)

9 (1%)

1758

155 (9%)

109 (6%)

21 (1%)

Aspergilloses

Candidémies

Pneumocystose

Diaposive: D Caillot

candid mies au chu de lille
Candidémies au CHU de Lille
  • 1993-2003: 430 candidémies (~0,04% des admissions)
  • 0,1% des hémocultures (vs 11% pour les bactériémies)
  • Origine:
    • Réanimation (36%)
    • Chirurgie (20%)
    • Oncologie (13%)
    • HGE (6%)
    • Hématologie (6%) soit 26 = 2 à 3 / an
    • Pédiatrie (5%)
  • Espèces
  • Ensemble CHRU Onco-hémato
  • C. albicans: 61% 32%
  • C. glabrata: 15% 16%
  • C. tropicalis: 9% 24%
  • C. krusei <4% 12%

Sendid et al. BMC ID 2006

ifi aux mds
IFI aux MdS

12

10

8

Aspergilloses

6

Candidémies

4

2

0

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

evolution des ifi
Evolution des IFI

Chamilos et al, Haematologica 2006

moisissures hors aspergillus apr s allobmt 1985 1999

Fusarium sp

Zygomycètes

Scedosporium sp

Moisissures (hors Aspergillus) après alloBMT 1985-1999

API

Marr CID 02;34:909-17

Lille: Zygomycoses

2 en 2005

1 en 2009

Fusarium

1 en 2001

gravit des ifi
Gravité des IFI:
  • Forte létalité des aspergilloses: Lin CID 2001
    • Revue de 50 études 941 patients
    • Mortalité globale = 58%
    • Mais publi entre 1995 et 1999
  • Séries depuis nouveaux antifongiques
    • Etudes randomisées
      • Vori: Herbrecht NEJM 2002: 29%
      • Amb-L: Cornely CID 2007: 28%
    • Séries de patients
      • Caillot JCO 2001: 19%
mortalit 3 mois de l aspergillose
Mortalité à 3 mois de l’aspergillose:

Toutes population ID (n=289)

Hématologie (n= 172)

P=0.0001

P=0.01

P=0.06

Ampho B

(1956)

Itraco (92)

AmB-L(97)

Candines

Triazoles

(> 2000)

Nivoix CID 2008;47:1176–1184

Données D Caillot

slide13

Ag circulant

Galactomannane (GM) β1-3-D Glucane (BG)

  • ELISA: Platelia Ag® ++/ Pastorex® Fungitell ® (Wako, CapeCOD…)
  • AI (Aspergillus, Penicillium) MI panfongique (Candida, P. jiroveci, Fusarium SAUF Cryptococcus et zygomycètes,Odabasi 2004, Persat 2008, Wheat L 2009 )
  • Seuil sérique variable 60-80 pg/ml
  • Dans le sérum: 0.5 ng/ml 2-3 fois/semaine (Oncohématologie) 1 fois/semaine (greffe)
  • Sensibilité de 78-93% ; Spécificité 77-92% au seuil de 80 pg/ml BG>>M et BG>GM ; Pas/Peu réactions croisées avec ATB (Pickering 2005; Persat 2008)
  • 1 GM+ dans sérum ou LBA  1 BG + dans le sérum
  • = Critère mycologique d’AI (De Pauw 2008)

Diapo L Delhaes

slide14

Galactomannane (GM) β1-3-D Glucane (BG)

  • Faux + : GM alimentaire, ATB fabriquées à base de Pénicillium (PIP, TAZ, AMCL = Pénicilline semi-synthétique Znadijk 2008)
  • Faux - : rapporté, spécifique de souche, sous ATF
  • GM = famille de molécules d’expression variable +++ (Morelle 2005)
  • Faux + : BG d’origine environnementale (cellulose)  Hémodialyse, Chirurgie, Ig+++ (Hope 2005; Marty 2008, Persat 2008), infections bactériennes (Pickering 2005)
  • Faux - : rapporté sous échinocandine (Persat, 2008), certaines espèces de candida (Ostrosky-Zeichner 2005)
  • Place du test :1 GM>0.5 ng/ml (sérum + LBA)1 BG + (sérum)= Critère mycologiqued’AI probable
  • Place dans autre prélèvement (LCR) ?  Incidence des faux + ?
  • Coût++ (± 4€ / test) <<<< Coût++++ (± 7€ / test)

Diapo L Delhaes

diagnostic des candid mies
Diagnostic des candidémies
  • Galacto-mannane
    • Antigène: sensibilité: 53% (24/45)
    • Anticorps: 44%
    • 2 tests combinés: 69%.
    • Mais si limitation à ceux prélevés avant la première hémoculture positive:
      • 18/45 positifs, soit “sensibilité” = 40%.

Yera et al. EJCMID 2001

diagnostic des candid mies1
Diagnostic des candidémies
  • b-D-Glucan
    • Candidémies (non neutropénique):
      • Sens: 97% - spec: 93%
    • Toutes IFI (neutropénique)
      • VPN: 100%

Odabasi et al. CID 2004

antifongiques syst miques
Antifongiques systémiques:
  • Polyènes
    • Amphotéricine B déoxycholate (fungizone)
    • Ambisome
  • Pyrimidiques
    • 5FC
  • Echinocandines
    • Caspofungine
    • Micafungine
    • Anidulafungine
  • Azolés
    • Fluconazole
    • Itraconazole
    • Voriconazole
    • Posaconazole
traitement des ifi

Traitement des IFI

Basé sur:

- Grands essais

- Recos internationales (IDSA / ECIL)

- Ecologie locale

principe de la prophylaxie
Principe de la prophylaxie
  • Donner un traitement
    • A un patient non infecté
    • Pour qu’il ne développe pas une infection
  • Nécessite de déterminer
    • Fréquence de l’évènement
    • Gravité de l’évènement
    • Difficulté de traitement de la pathologie
    • Efficacité de la prophylaxie
    • Effets adverses de la prophylaxie

McQuay Ann Intern Med 1997;126:712-720

objectifs de la prophylaxie
Objectifs de la prophylaxie
  • Objectifs prophylaxie primaire
    • Diminution TT probabilistes (baisse globale consommation AF)
    • Diminution IFI prouvées et probables
    • Amélioration survie sans IFI
    • Amélioration survie globale
  • Objectifs prophylaxie secondaire
    • Poursuite calendrier chimio
    • Réalisation greffe malgré API
    • Diminution risque API en post greffe
des p riodes risque diff rent

Conditionnement Prise de greffe

Induction -> consolidations Greffe GVH chronique / CTCD+ID

500 PNN

Des périodes à risque différent
mais quelles tudes
Mais, quelles études ?
  • Méta-analyse 64 essais randomisés
  • 44 avec données de mortalité
    • 13 Fluconazole (RR: 0,49)
    • 3 Itraconazole cp (RR: 1)
    • 4 itra sol (RR: 0,44)
    • 2 Fungizone iv (RR: 0,26)
    • 3 Ambisome (RR: 0,29)
    • 3 Ketoconazole vs pcb (RR: 6.3)
    • 5 Kétoconazole vs topiques (RR 0.71)
    • 6 Nouveaux AF
  • 12 depuis 2004 (tt curatifs efficaces) dont
    • 5 Fluco = itra ou mica
    • 2 Itra = caspo ou vori
    • 1 fluco = abstention ou placebo
    • 2 vori ou LAMB > abstention ou placebo
    • 2 Posa > Fluco/itra

Robenshtok JCO 2007;25:5471-5489

posaconazole et prophylaxie induction de lam et smd
Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD

Randomisée – non aveugle

Evaluation à J100

Posaco (200 x3)

304

2%

1%

2%

16%

Fluco ou Itra

298

8%

7%

5%

22%

P

-

0.0009

0.0001

0.012

0,048

Patients

Prouvée/probable IFI

Aspergillose invasive

Décès « fongiques »

Décès toutes causes

Médiane de traitement/posaco: 23 j

Fréquence des effets indésirables comparable

CornelyNEJM 2007; 356: 348-59

prophylaxie lam et smd analyse critique
Prophylaxie LAM et SMD: Analyse critique
  • Pas de données sur traitement d’air/environnement
  • Pas en aveugle pour les investigateurs
  • Sélection de patients pouvant prendre une drogue PO
  • Létalité plus élevée qu’attendue
    • 5% dans le groupe contrôle (16/25 IFI, soit 64%)
    • < 1% et < 20% respectivement au CHRU dans cette population
  • Pas de données sur suivi TDM/tt curatif sur breakthrough
  • Risque/efficacité relatif induction/conso pas précisé

CornelyNEJM 2007; 356: 348-59

prophylaxie allogreffe et gvh
Prophylaxie: Allogreffe et GVH

Evaluation à J112 post tt

Posaco (200 x3)

301

5.3%

2.3%

1%

25%

Fluco

299

9%

7%

4%

28%

P

-

0.07

0.006

0.046

NS

Patients

Prouvée/probable IFI

Aspergillose invasive

Décès « fongiques »

Décès toutes causes

85% ≥ J30 post transplant: Principalement post aplasie

Médiane de traitement/posaco: 111 j

Fréquence des effets indésirables comparable

Ullmann NEJM 2007, 356 : 335-347.

effets adverses des prophylaxies
Effets adverses des prophylaxies
  • Effets secondaires « classiques »
    • Acceptables
  • Fausse efficacité
    • Malabsorption
      • Nécessité dosages sériques
    • Retard au diagnostic/traitement des breakthrough
  • Résistance
    • Résistance de souches initialement sensibles
    • Sélection d’espèces résistantes
r sistance aux azol s
Résistance aux azolés

Snelders PLoS Med 2008;5:e219.

  • Pays Bas
    • Itra-R apparue en 1999
      • de 1,7 à 6%/an
  • Royaume uni
    • 519 isolats
    • 5% itra-R en
      • 65% vori-R
      • 74% posa-R

Howard EID 2009;15:1068-76.

triazol s et dosages s riques
Triazolés et dosages sériques

Andes AAC 2009;53:24-34.

  • Voriconazole
    • Variabilité inter-patient de la pharmacocinétique
      • Polymorphisme gene codant pour l’enzyme métabolisant le vori
      • Sous dosage de la poso fixe PO pour les patients > 50Kg
      • Absorption digestive variable pour le posa
    • Explication d’échecs
    • Modification d’attitude si fièvre sous prophylaxie
    • Corrélation taux sérique et échec/toxicité
      • Vorico: Objectif: 1 à 5,5 mg/l la 1ère semaine

Pascual et al. CID 2008; 46:201–11

triazol s et dosages s riques1
Triazolés et dosages sériques
  • Posaco
    • Absorption diminuée si GVHD, diarrhée, mucite
    • Objectif: > 07 mg/l

Krishna Pharmacotherapy 2007;27:1627-36

Walsh CID 207;44:2-12

Source FDA

GCSH

LAM/SMD

recos prophylaxie lille 2010
Recos prophylaxie Lille 2010
  • Allogreffe de moelle
    • Conditionnement à prise de greffe: Fluco: 400 mg/j
    • GVH & > 1 mg/kg CTCD (4 sem post  CTCD/GVH): Posaco: 200 mg/8h
      • Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV si taux bas/echec/effet 2nd posa
  • LAM/SMD
    • Induction au stérile: pas de prophylaxie (hors protocole)
    • Induction hors stérile ou rechute/rattrapage: Posaco: 200 mg/8h
      • o Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV
  • Tenir compte des prophylaxies pour les
    • Décisions de TT probabiliste : pas systématique si taux efficace
    • Choix de la molécule en TT probabiliste ou curatif : pas de vorico si posaco ou vorico en prophylaxie
  • Prophylaxie secondaire
    • ATCD aspergillose:Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV
traitement probabiliste
Traitement probabiliste
  • Fièvre au cours des neutropénies
    • Fièvre microbiologiquement documentée
      • Documentation microbiologique
      • Prélèvement de bonne qualité
    • Fièvre cliniquement documentée
      • Signes cliniques/d’imagerie évoquant l’atteinte d’un site
    • Fièvre d’origine inconnue
      • Autres fièvres
      • i.e.
        • L’examen clinique n’oriente pas
        • L’imagerie est normale
        • Les prélèvements ne poussent pas
traitement probabiliste1
Traitement probabiliste
  • 3 essais de bonne qualité
    • Ampho B (0.6 mg/kg) vs AMB-L (3 mg/kg):
      • 687 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 99
    • Vorico (8 mg/kg) vs AMB-L (3 mg/kg):
      • 837 pts - ouvert - Walsh, NEJM 02
    • Caspo (70/50mg) vs AMB-L (3 mg/kg):
      • 1095 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 04
  • Score composite
    • Survie 7 jours après début AF
    • Apyrexie obtenue
    • Pas d’arrêt de TT pour toxicité ou inefficacité
    • TT efficace d’une mycose documentée à l’initiation du TT
    • Pas d’émergence d’une mycose documentée sous TT ou dans les 7 jours suivant la fin du TT
recos probabiliste lille 2010
Recos probabiliste Lille 2010
  • Critère de mise en route
    • Fièvre à 72h d’ATB large spectre & 7 jours < 500 PNN/mm3 OU
    • Fièvre débutant après 10 jours e < 500 PNN/mm3 OU
    • Antigénémie >0,7
  • Traitement
    • Choix prioritaire : Ambisome 3mg/kg/j
    • Autre choix : Caspo (Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (ou 70mg/j si >80 kg)
    • Si impossible: vorico (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h
    • PAS DE BITHERAPIE
  • Critères d’arret
    • Patient apyrétique ou autre cause d’hyperthermie (bactériémie…) ET
    • Scanner thoracique en coupes fines n’étant pas en faveur d’une AI ET
    • Après concertation avec un expert
    • o (également scanner cérébral ou sinusien normal si il y avait des signes d’appel clinique)
traitement pr emptif et document
Traitement préemptif et documenté
  • Préemptif
    • Imagerie évocatrice mais pas de documentation mycologique
      • Aspergilloses « possibles »
  • Documenté
    • Imagerie évocatrice et documentation mycologique
      • Aspergilloses « probables »: Ag
      • Aspergilloses « prouvées »: histologie
les traitements pr emptifs
Les traitements préemptifs….
  • Préemptif CMV:
  • Pas d’infection
  • et
  • AgPP65/PCR +
  • Préemptif fongique:
  • Infection foyer clinique/TDM
  • et
  • Mycologie -
  • Prophylaxie:
  • Pas d’infection
  • et
  • Pas de Microbiologie
  • Probabiliste:
  • Neutropénie fébrile
  • +/- critère mycologique « faible »
  • Documenté:
  • Infection clinique
  • et
  • Microbiologie +
aspergillose invasive survie la 12e semaine
Aspergillose invasiveSurvie à la 12e semaine

p=0,002

Herbrecht R. N Engl J Med 2002.

slide40

Voriconazole : Etude randomisée

Herbrecht et al. New Eng J Med; 2002; 6: 408-15

Taux de succès global à la 12e semaine (MITT)

IC95 [10,4 % - 32,9 %]

etude ambiload ambisome 3 vs 10 mg kg j 14 j puis ambi 3
Etude Ambiload Ambisome (3 vs 10) mg/kg/j 14 j puis Ambi 3

Ambi 3

(n = 107)

Ambi 10

(n = 94)

Hémopathies

Allogreffe

Neutropénie

Pneumonie

Aspergilloses

Réponse fin TT

Survie à 12 semaines

93%

16%

71 - 91%

92%

96%

50%

72%

93%

19%

76 - 89%

89%

97%

46%

59%

Cornely et al. Clin Infect Dis. 2007; 44: 1289-971

caillot et al cancer 2007
Caillot et al. Cancer 2007
  • Essai « combistrat »
    • Prospectif randomisé ouvert
    • 30 patients hémato + API prouvées/probables
    • 1ère ligne
  • Ambisome 3 + Caspo vs Ambisome 10
  • Durée TT = 18 et 17 jours
  • Relais par Vorico le + souvent
caillot et al cancer 20071
Caillot et al. Cancer 2007

100%

Survie S12 (NS)

80%

L-AmB+C

L-AmB

67%

Réponse S12 (p=0.028)

27%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

essai nct00531479
Essai NCT00531479
  • Essai randomisé contrôlé double aveugle
  • Vorico vs vorico + anidulafungine
    • Hémopathie maligne ou greffe de moelle
    • 1ère ligne
    • Prouvées probables ou possibles
    • Critère principal: mortalité toutes causes à S6 des API prouvées ou probables.
  • 159 centres: 12 en France dont 4 ouverts
  • Début mai 2008
  • Fin estimée: décembre 2010
recos document lille 2010
Recos documenté Lille 2010
  • Première ligne
    • Voriconazole (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h
    • Ambisome 3 mg/kg/j, en particulier si patient sous prophylaxie azolés
    • Si impossible: caspo (Cancidas ®) voire posaconazole 200 mg/6h
  • Associations
    • Aspergillose pulmonaire invasive :
      • lésions multiples et de grande taille ET/OU extensives à J8 de TT
recos document lille 20101
Recos documenté Lille 2010
  • Autres éléments du traitement
    • Dosages vorico et posaco SYSTEMATIQUES à J5-7
    • Avis chirurgical
      • Lésions proches axe vasculaire, endocarde, hémoptysies, 1 lésion prégreffe
    • Réduction de l’immunosuppression:  CTCD
    • TDM fréquents /8j min
      • /2-3j si lésion volumineuse, proche axe vasculaire et remontée PNN
    • Autres localisations : (cérébrales, osseuses, endocarditiques) :
      • Demander un avis spécialisé
    • Durée
      • régression/calcification des anomalies TDM, correction de l’anomalie immuno.
api strat gie diagnostique si aplasie profonde pnn 100 10 15 j ou allogreffe csh

Echec

Bithérapie

+/- Chirurgie

Réponse

TT > 3 mois

Scanners

de contrôle

API: Stratégie diagnostique si aplasie profonde (PNN < 100 & > 10-15 j) ou allogreffe CSH

Surveiller antigénémie aspergillaire 2 à 3 x / semaine

Fièvre après 10 jours d’aplasie ou Ag > seuil

Ambi ou caspo + Scan tho

Halo ou nodules

Non informatif

API possible

EF persistant

(3 à 5 j après)

LBA (Direct/Culture/Ag)

Ag sg 1/j

BDGlucane

Monothérapie

(Vori ou Ambi)

API probable

Biopsie

API certaine

Adapté de D Caillot

candid mies lille 2010
Candidémies Lille 2010
  • Avant identification de la souche
    • Choix prioritaires :
      • Caspo (Cancidas ®) : 70 mg J1 puis 50mg/j (ou 70 mg/j si > 80 kg)
      • Ambisome® 3 mg/kg/j
  • Adaptation selon l’identification de la souche
    • C.albicans Fluco (Triflucan®) 12 mg/kg/j J1 puis 6 mg/kg/j
    • C.glabrata: Caspo ou Ambisome
    • C.parapsilosis: Fluco ou Ambisome
    • C. krusei: Caspo ou Ambisome ou Vorico (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h
candidoses h pato spl niques
Candidoses hépato-spléniques
  • Clinique
    • Fièvre inexpliquée chez le neutropénique avec leucémie aiguë + bilans normaux
    • Rémission et remontée des neutrophiles
    • Persistance fièvre + anorexie + amaigrissement
    • Douleur hypocondre droit
    • Hépato ou splénomégalie (~ 50 %)
    • Parfois prédominance de l'atteinte splénique
    • Elévation des phosphatases alcalines
candidoses h pato spl niques1
Candidoses hépato-spléniques
  • Lésions apparaissant en sortie d’aplasie,
    • CHS prouvée: Histologie ou culture hépatique ou splénique positive.
    • CHS probable:
      • Petites lésion arrondies à renforcement périphérique dans foie ou rate après une candidémie dans les 2 semaines précédentes ET
      • Un critère mycologique (par exemple : B-d glucane)
    • CHS possible :
      • Petites lésions arrondies à renforcement périphérique dans foie ou rate
  • Traitement
    • Corticoides : 0,6 mg/kg/j – 3 mois
    • Un (seul) antifongique

Legrand et al, CID 2008;46:696-702.

conclusions
Conclusions
  • Evolution rapide des recommandations
  • Surveiller l’écologie
    • Pathogènes émergents
  • Doser les azolés !
  • Il y a plus de bactériémies à Pyo et à BLSE qu’à Candida