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VACUNAS. FELIPE GARCÍA HOSPITAL CLINIC. BARCELONA RESUMEN 16TH CROI. SE CONOCE POCO DE COMO FUNCIONAN LAS VACUNAS. Los anticuerpos en mucosa o en suero previenen la entrada del virus a la célula del huésped (neutralización) . INMUNIDAD ESTERILIZANTE

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vacunas

VACUNAS

FELIPE GARCÍA

HOSPITAL CLINIC. BARCELONA

RESUMEN 16TH CROI

slide2

SE CONOCE POCO DE COMO FUNCIONAN LAS VACUNAS

  • Los anticuerpos en mucosa o en suero previenen la entrada del virus a la célula del huésped (neutralización) .
  • INMUNIDAD ESTERILIZANTE
  • La 2ª línea de defensa importante es la celular (CTL)
  • Lo más probable es que para la mayoría de las vacunas la clave esté en la coordinación de AN y respuesta CTL inducida por las células T CD4.

Limitan la replicación inicial del virus dando tiempo a que otras respuestas actúen e impidiendo que aparezcan sintomas.

vacunas preventivas
VACUNAS PREVENTIVAS
  • ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES
    • INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS
    • INMUNIDAD HUMORAL-CELULAR
  • ENSAYOS CLINICOS HUMANOS
    • INMUNIDAD CELULAR CD4
    • INMUNIDAD CELULAR CD8
vac prev estudios en modelos animales
VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES
  • INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS
    • 520 Virosome-Gp41 Vaccination Triggers Mucosal Defense Mechanisms that Highly Protects Female Macaques from Repeated Intravaginal Low-dose Challenges with SHIV162P3
  • INMUNIDAD HUMORAL-CELULAR
    • 518 Immunization with Envelope-modified Strains of Single-cycle SIV Reduces Viral Loads after Repeated Low-dose Challenge with SIVmac251
    • 84 Phenotypic Differences in Homing Receptor Expression on SIV-specific CD8+ T Cells Elicited by Intravenous vs Subcutaneous Inoculation with Single-cycle SIV
  • INMUNIDAD CELULAR
    • Symposium D.Watkins: Vaccine-induced Cellular Responses Control Acute SIV Replication after Heterologous Challenge
vac prev estudios en modelos animales inmunidad humoral mucosas 520 virosome gp41
VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESINMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS 520 Virosome-Gp41
vac prev estudios en modelos animales inmunidad humoral mucosas 520 virosome gp411
VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESINMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS 520 Virosome-Gp41
  • Inducir IgA en mucosas
  • rgp41 trimérico de Ac 2F5/4E10
  • se injertó en la superficie de los
  • virosomas simulando la membrana
  • Viral.
vac prev estudios en modelos animales inmunidad humoral mucosas 520 virosome gp412
VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESINMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS 520 Virosome-Gp41
  • Método:
    • Macaca mulata hembras se vacunaron a la semana 0, 8, 16 y 24, utilizando placebo, ruta intramuscular, o combinación de ruta intramuscular e intranasal.
    • 5 semanas después recibieron 13 inóculos heterólogos con SHIV162p3.
  • Resultados:
    • Grupo IM+ IN 4/5 tenían AN en mucosas IgG e IgA
    • Seguimiento de 128 días
vac prev estudios en modelos animales inmunidad humoral celular 518 84 siv
VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESINMUNIDAD HUMORAL-CELULAR 518, 84 SIV
  • Objetivo:
    • 3 cepas SIV que solo replican un ciclo con env modificado para estimular AN a epítopos ocultos por sitios de glicosilación.
  • Método:
    • Las 3 cepas son:
      • scSIVmac239M5 (falta 5 sitios de glicosil. en gp120)
      • scSIVmac239g123 (falta 3 sitios de glicosilación en gp41)
      • scSIVmac239DV1V2, con delección de 100 aa en V1/V2 de gp120.
    • Se inocularon macacos IV con una mezcla de los 3 virus en la semana 0, 6, y 12, con un refuerzo con VSV-G scSIV en sem 18 y 24.
  • Resultados:
    • El plasma neutralizó SIVmac251 adaptado de laboratorio, pero no SIVmac239 o SIVmac251.
    • Vía SC o IV igual magnitud de respuesta, pero IV estimula receptores de migración a mucosas y SC a ganglios linfáticos
    • Respuestas Gag181-189 0.5-6.5% de CD8+ en sangre, y 1-3% en vagina
    • Todos los macacos se infectaron, pero los vacunados con CV más baja
vac prev estudios en modelos animales inmunidad celular watkins dna adeno5
VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESINMUNIDAD CELULAR WATKINS DNA-ADENO5
  • DNA/AD5 expresando todas las proteinas de SIV (mac239/251) excepto env inóculo heterólogo con SIVmacE660 (20%dif)
  • Respuesta CD8
    • Amplitud media 20 epítopos
    • Magnitud media 12360 SFC
  • Eficacia:
    • Pico de viremia se redujo de 2.5 x 106 a 31600 c/ml
    • CHI: de 79400 a indetectable
    • En comparación es más eficaz que el SIV deltanef
vacunas preventivas1
VACUNAS PREVENTIVAS
  • ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES
    • INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS
    • INMUNIDAD HUMORAL-CELULAR
  • ENSAYOS CLINICOS HUMANOS
    • INMUNIDAD CELULAR CD4
    • INMUNIDAD CELULAR CD8
vac prev estudios en humanos
VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS
  • INMUNIDAD CELULAR CD4
    • 87LB Characterization of a Potent HIV-specific CD4+ T Cell Response Induced by an Adjuvanted Protein HIV Vaccine in Seronegative Volunteers
  • INMUNIDAD CELULAR CD8
    • 525 A Randomized Phase I/IIa Trial of a Clade A/E DNA Prime, Recombinant Fowlpox Virus Boost HIV-1 Vaccine in a Low-risk Thai Population
vac prev estudios en humanos1
VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS
  • INMUNIDAD CELULAR CD8
    • 119 Learning from Negative Trials: The Step Study
    • 307 Activation of a Dendritic Cell/T Cell Axis by Ad5 Immune Complexes Creates an Improved Environment for Replication of HIV in T Cells
    • 86LB Vaccine-induced Targeting of Epitopes Associated with Spontaneous Control of HIV Viral Replication is Associated with Lower Set-point Viral Loads in HIV-Infected Participants from the STEP Trial
vac prev estudios en humanos 87lb inmunidad celular cd4
VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS 87LB INMUNIDAD CELULAR CD4
  • Objetivo:
    • Las células CD4 deberían jugar un papel en las vacunas
    • Estudio randomizado utilizando 4 proteínas fusionadas (Ag p17 y p24 de Gag, RT y Nef, subtipo B con el adyuvante de GSK AS01 (= malaria).
  • Método:
    • 180 voluntarios vacunados con dosis 10, 30, o 90 mg F4/AS01
  • Resultados:
    • No hubo ES
    • 100% de los voluntarios respondieron a 3 Ag y 80% a 4 en el grupo de 10-mg F4/AS01 (1.2 % de células CD4).
    • Persistieron hasta el mes 12.
vac prev estudios en humanos 525 inmunidad celular cd8
VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS 525 INMUNIDAD CELULAR CD8
  • Objetivo:
    • Seguridad y eficacia de DNA subtipo AE (pHIS-HIV-AE) y refuerzo con fowl pox (rFPV-HIV-AE) expresando gag, pol, env, tat, y rev
  • Método:
    • Semanas 0, 4, y 8 (6 mg pHIS-HIV-AE) y 12 (3.0 x 108 pfu rFPV-HIV-AE) n=6 , n=2 placebo
  • Resultados:
    • No hubo ES
    • No fue inmunogénica.
merck 023 hvtn 502 step
Merck 023 / HVTN 502 (STEP)

Infections any vaccine

24/741 vaccine

21/762 placebo

Infections two or more vaccines

19/672 vaccine

11/691 placebo

Viral load at set point

40,000 copies/ml vaccine

37,000 copies/ml placebo

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8

7

6

5

4

3

2

¿Se debenseguirhaciendoensayosclínicos?

CONCLUSION

EL ESTUDIO STEP NO NOS DA LAS RESPUESTAS DEFINITIVAS SOBRE SI LAS

VACUNAS BASADAS EN RESPUESTAS T PODRIAN SER EFICACES Y TODAVIA

MENOS LAS BASADAS EN ESTIMULAR RESPUESTAS T Y B

  • El modelo animal con Adeno-5 funcionó con SHIV, pero no con SIVMAC239
  • Las respuestas en el STEP fueron poco amplias (una mediana de 5 epítopos) cuando en la infección natural la mediana es de 14 epítopos
  • La magnitud de la respuesta fue menor que en LTNP
  • Solo el 31% mostraron respuestas CD4 y CD8

Log Viral Load

(vRNA copies/mL)

Days Post-Challenge

with cloned, homologous SIV239, rectally

vac prev estudios en humanos 307 86 explicaciones del step
VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS 307, 86 EXPLICACIONES DEL STEP

SE PROPONE QUE ESTOS EPITOPOS SE DEBEN INCLUIR EN LAS

VACUNAS

  • Grupo de Pantaleo:la vacunaAd5 activa el eje DC/células T lo que permitiría una mayor infectividad de los que reciben la vacuna que son Adeno5 +
  • GRUPO DE B WALKER: aquellos pacientes que respondieron a los epítopos descritos como implicados en el control de la replicación viral tuvieron CV más baja
    • Los epítopos fueron:
resumen vacunas
RESUMEN VACUNAS
  • VACUNAS:
    • Virosoma-Gp41 estimuló inmunidad humoral-mucosas de forma efectiva contra una inoculación heteróloga
    • DNA-Adeno5 estimuló respuesta celular CD8 de forma efectiva contra una inoculación heteróloga
microbicidas 48lb pro 2000
MICROBICIDAS 48LB PRO 2000
  • Objetivo:probar la eficacia en humanos en un ensayo

FaseIIb de dos microbicidas gel buffer (impide la alcalinización del medio vaginal por el semen) y PRO2000 (C10-H8-O3-S.C-H2O.Na) (afecta a la unión inicial y fase de fusión del VIH)

  • Resultados:
    • Se randomizaron3099mujeres a 4 ramas: placebo, nada, buffer y PRO2000.
    • No hubo ES importantesnihubodiferencias entre lasramas
    • La tasa de retenciónfue del 93.6%
    • La adherencia al gel fue de 81%
    • La utilización del condónfue 72% en lasramas de gel y 81% en gel. Hubo610 embarazos: 11.3 por 100 mujeres-año.
prep 46 topical gel
PreP: 46. Topical gel
  • Objetivo:Comparar la eficacia de un gel de tenofovir solo o combinado con FTC para la prevención de la infecciónvía vaginal por SHIV en el modelo animal (macaco de cola de cerdo 20 incoculaciones a dosisbajas (10 TCID50).
  • Diseño: 30 minutos antes de la inoculación
    • Rama sin gel (n=2)
    • Rama gel placebo (2% hydroxyethyl cellulose [HEC]; n = 9)
    • Rama de gel con tenofovir (1% TFV; n = 6)
    • Rama de tenofovir y FTC (5% FTC y 1% TFV; n = 6).
  • Resultados:10 de 11 macacos de la rama control se infectaronvs0 de 12 de lasramas con fármaco.
prep 46 oral
PreP: 46. Oral
  • Objetivo: Actualmente hay ensayos en humanos

en marcha para comprobar la eficacia de Tenofovir + FTC dado diariamente como profilaxis. En este ensayo en animales se quiso comprobar la eficacia de PreP y PEP intermitente.

  • Diseño:
    • Grupo I: 2 horas antes y 22 horas después (n=6) PEP
    • Grupo II: 22 horas antes y 2 horas después (n=6) PreP
    • Grupo III: 3 días antes y 2horas después (n=6) PreP
    • Grupo IV: 2 y 26 horas después (n=6) PEP
    • Grupo V: control (n= 27)
  • Resultados: Infectados
    • Grupo PEP: 6 de 12 (50%)
    • GrupoPreP:2 de 12 (17%)
    • Control: 26 de 27 (96%)