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Vacunas e inmunoterapias

Vacunas e inmunoterapias. Alejandro Chabalgoity Desarrollo Biotecnol ógico Instituto de Higiene – Facultad de Medicina. Muchos patógenos han desarrollado mecanismos que le permiten evadir la respuesta inmune y no pueden ser eliminados en forma natural: importancia de las vacunas.

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Vacunas e inmunoterapias

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Presentation Transcript

  1. Vacunas e inmunoterapias Alejandro Chabalgoity Desarrollo Biotecnológico Instituto de Higiene – Facultad de Medicina

  2. Muchos patógenos han desarrollado mecanismos que le permiten evadir la respuesta inmune y no pueden ser eliminados en forma natural:importancia de las vacunas

  3. La utilización masiva de las vacunas disponibles, en su mayoría desarrolladas empíricamente, ha tenido un enorme impacto en salud humana, sólo superado por la disponibilidad de agua potable

  4. Vaccines have been the greatest achievement of biomedical sciences. Their impact in public health is only exceeded by the availability of potable water

  5. Vaccines have been the greatest achievement of biomedical sciences. Their impact in public health is only exceeded by the availability of potable water

  6. Cronograma de aparición de las principales vacunas de uso humano: - 1796: Vacunación contra la viruela - 1885: Vacuna contra la rabia - 1925: Toxoide diftérico, Toxoide tetánico y tos combulsa - 1937: Vacuna contra la fiebre amarilla - 1943: Vacuna contra influenza - 1954: Vacuna inactivada contra virus de la polio - 1956: Vacuna viva atenuada contra virus de la polio - 1960: Vacuna contra el sarampión - 1966: Vacuna contra la rubeóla - 1975: Vacuna contra hepatitis B - 1980: Viruela erradicada - 1986: Primera vacuna recombinante (hepatitis B) - 1988: Vacuna conjugada contra H. influenzae B

  7. Incidencia pre- y post- vacunación de las enfermedades prevenibles.

  8. ¿ Qué hace posible la vacunación? Dos propiedades fundamentales de la inmunidad adquirida: * Especificidad * Memoria

  9. ¿Que características debe tener? • - Segura • - Evita la enfermedad • - Protege a una proporción alta de quienes la reciben • - Induce protección duradera • - Carece de efectos secundarios • - Estable • - Bajo costo por dosis

  10. ¿Que tipos de vacunas existen? • Tradicionalmente, se han utilizado: • Microorganismos vivos atenuados empíricamente, patogenos de otras especies • Microorganismos muertos • Antígenos purificados ("subunidades") • Proteínas o polisacáridos del patógeno • * Virus • Ag de superficie (Hepatitis B: HBsAg) • * Bacterias • - Polisacáridos capsulares (ej: neumo y meningo) • - Exotoxinas modificadas (Toxoide tetánico)

  11. Respuesta inmune en la vacunación contra polio

  12. Impacto del uso de vacunas • La utilización masiva de las vacunas tradicionales • (desarrolladas empíricamente): • Ha tenido un impacto enorme en salud humana, modificando sustancialmente la expectativa de vida de la población • Ha permitido el control de patógenos: - causantes de infecciones agudas, que generan inmunidad • duradera • carentes de variación antigénica • para los que existen modelos experimentales

  13. VACUNAS SISTEMATICAS NO SISTEMATICAS Dr. Jorge Quian MSP - 2008

  14. VACUNAS SISTEMATICAS Dr. Jorge Quian MSP - 2008

  15. VACUNAS NO SISTEMATICAS Antimeningocóccica Antipapilomavirus Antigripal Dr. Jorge Quian MSP - 2008

  16. Recommended Childhood Immunization Schedule in U.S.A (2001)

  17. Sin embargo: • Las enfermedades infecciosas siguen siendo el • principal problema de salud humana (y animal) en el mundo • Algunos patógenos para las que existen vacunas, mantienen • alta morbi/mortalidad, y no es posible una cobertura global • con las vacunas actuales (inmunidad no duradera, vacuna inestable) • Existen situaciones en las que el principio clásico de vacunación no es aplicable (respuesta inmune débil, o no efectiva) • Necesidad de vacunas terapéuticas; (HSV, cancer)

  18. Es necesario contar con nuevas y mas eficaces vacunas

  19. Situación actual En los últimos años se ha producido un avance espectacular en el diseño de nuevas vacunas comoresultado de: • incremento en el conocimiento de cómo los • patógenos causan enfermedad - avance en el conocimiento de la inmunología de las infecciones • avances tecnológicos: ADN recombinante, • análisis masivo de información genética, etc.

  20. Why can’t we go on with the same approach used for classic vaccines to develop new ones? • First encounter may not result in protective immunity • Classical approach may elicit immunopathology • We may need vaccinate people already infected

  21. Diseño racional de nuevas vacunas e inmunoterapias

  22. Estrategias de desarrollo Dirigidas a: • Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular • Localización de la RI (sistémica vs. mucosas)

  23. Vacunas de mucosas • La mayoría de los patógenos ingresas por mucosas: respuesta localizada la mas efectiva • Ags adminstrados por vía sistémica no generan RIM • Estrategias para generar RIM • Uso de vectores vivos (principalmente bacterias) • Uso de proteínas derivadas de patógenos con propiedad adyuante (toxina colérica, toxina termolabil de E.coli, flagelina, etc.)

  24. Salmonella enterica as a vector for new vaccines and immunotherapies

  25. The development of live Salmonellae into a delivery system for oral vaccines • Live attenuated Salmonellae can be prepared by defined mutations into the chromosome • Can be administered orally; persist in the tissues for a limited period of time stimulating strong immune responses • Engineered to express heterologous antigens Can elicit protective responses after a single dose • It has a very good record of safety use, as demonstrated in phase I and phase II clinical trials

  26. Mucosal vaccination delays or prevents prion infection via an oral route Goni et alNeuroscience (2005) Patent: WO 2005/019412. A2. PCT/US2004/016242. 20 May 2004

  27. A Dog-Adapted Salmonella typhimurium Strain as a Basis for a Live Oral Echinococcus granulosus vaccine Chabalgoity et alVaccine (2000) An oral recombinant vaccine in dogs against Echinococcus granulosus, the causative agent of human hydatid disease Petavy et al PLos Neglected Pathogens (2008) Patent submitted in France: No. 06 50799, 8 de Marzo 2006

  28. Flagellin as mucosal adjuvant

  29. Flagellin a mucosal adjuvant

  30. Intranasal immunization with flagellin stimulate TL5 expression in CLN and spleen

  31. Estrategias de desarrollo Dirigidas a: • Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular • Localización de la RI (sistémica vs. mucosas) • Generación adecuada de memoria inmunológica (vacunas conjugadas)

  32. Vacunas conjugadas

  33. Estrategias de desarrollo Dirigidas a: • Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular • Localización de la RI (sistémica vs. mucosas) • Generación adecuada de memoria inmunológica (vacunas conjugadas) • Mejorar el tipo de mecanismos efectores generados (vacunas a ADN)

  34. Vacunas génicas • Muy seguras • Efectivas en modelos experimentales • Fácil producción y escalado • Generan mecanismos efectores especiales

  35. Vacunas génicas (DNA vaccines)

  36. Vacunas génicas • Muy seguras • Generan mecanismos efectores especiales • Fácil producción y escalado • Efectivas en modelos experimentales • En clínica RI en general débiles Necesidad de mejorar su potencia - adyuvantes moleculares - pistola génica, inmunización cutánea - vectores vivos

  37. Adjuvantes moleculares (agonistas de TLR, CpG, citoquinas, etc.)

  38. Gene-gun para Vacunas a ADN Inmunización transcutánea

  39. Vacunas a DNA portadas por bacterias atenuadas MHC class I ó II ? Nucleus APC

  40. Learning from successful vaccines… J Exp Med. 2006 Vol. 203: 413–424

  41. YF-17D activates DCs through multiple TLRs and multiple TLR adaptor proteins. J Exp Med. 2006 Vol. 203: 413–424 Lack of a single TLR depletes IL-12 and IL-6 production

  42. The lessons… • Future vaccinologists should not only concern themselves with using the right combination of adjuvants but also having vaccine preparations that are “clean,” but which recapitulate the immunogenicity of the “dirty” vaccines

  43. Estrategias de desarrollo Dirigidas a: • Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular • Localización de la RI (sistémica vs. mucosas) • Generación adecuada de memoria inmunológica (vacunas conjugadas) • Mejorar el tipo de mecanismos efectores generados (adyuvantes moleculares, co-administración de citoquinas, vacunas a ADN) • Potenciar respuestas naturalmente débiles (cáncer)

  44. Vacunas para cáncer:Células tumorales modificadas

  45. Vacunas para cáncer:Modificación ex vivo de Células dendríticas

  46. Towards new Immunotherapies:Targeting recombinant cytokines to the immune system using live attenuated Salmonella

  47. Salmonella accumulates inside solid tumors

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