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ACTUALITES SUR LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 2 Dr J-Y Poirier CHU Rennes

ACTUALITES SUR LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 2 Dr J-Y Poirier CHU Rennes. Pas de conflits d’intérêts. Les dernières recommandations (Nov 2006) n’intégraient pas : 1°) Les nouvelles molécules : inhibiteurs DPP4 et analogues du GLP-1

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ACTUALITES SUR LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 2 Dr J-Y Poirier CHU Rennes

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  1. ACTUALITES SUR LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 2 Dr J-Y Poirier CHU Rennes Pas de conflits d’intérêts

  2. Les dernières recommandations (Nov 2006) n’intégraient pas : 1°) Les nouvelles molécules : inhibiteurs DPP4 et analogues du GLP-1 2°) Les résultats d’études d’intervention plus récentes.

  3. 1°) La mémoire de la prise en charge « glycémique » initiale Suivi des patients de l’UKPDS (1977 -1997) jusqu’en 2007 Patients suivis par leur MT, informés des conclusions initiales

  4. 2°) La mémoire de sa prise en charge « globale » ++++ Etude STENO II 160 diabétiques de type 2 microalbuminuriques suivis pendant 7,8 ans - la moitié : traitement conventionnel selon recommandations - l’autre moitié : traitement intensif du diabète, du cholestérol, de l’HTA, Résultats publiés en 2003 : - Réduction de 61 % du risque rénal (I Rénale) - Réduction de 53 % du risque rétinien - Réduction de 53 % (p = 0.01) du critère composite principal (mortalité CV, IDM, pontage coro, amputation ou revascu, AVC) Patients informés des résultats et suivis pendant 5,5 ans supplémentaires

  5. L’effet bénéfique de la prise en charge intensive se confirme : • Réduction de mortalité toutes causes de 46 % ( p = 0,02) • Réduction de la mortalité CV de 57 % (p = 0.034) • Réduction des évènements cardiovasculaires de 59 % (p < 0.001) • Et maintien des bénéfices sur la microangiopathie . Et plus tard ???

  6. Conclusions de ces études : 1°) Pendant les premières années du diabète : -objectif d’HbA1c le plus strict possible (autour de 6 à 6.5%) - maîtriser les autres FDRV

  7. 2°) Plus tard (> 10 – 15 ans ??) : - Maintenir cet objectif de 6.5 % est : * bénéfique pour la microangiopathie (OPH et rein) * neutre pour la macroangiopathie ! Chez des diabétiques de type 2 âgés, poly-vasculaires, >20 ans : * peser régulièrement le rapport bénéfice/risque * ajuster en fonction de l’espérance de vie * des co-morbidités HbA1c autour de * 7% si microangiopathie * 7 à 8 % si pas de microangiopathie * et maitriser les autres FDRV

  8. LE DIABETE DE TYPE 2 Sédentarité Obésité Surpoids Facteurs Génétiques Insulino-résistance Défaillance des cellules  pancréatiques Altérations de la sécrétion d’insuline Hypersécrétion d’insuline Hyperglycémie

  9. Les antidiabétiques oraux Cinq classes thérapeutiques : 1- Metformine (Biguanide) 2- Glitazones Insulinosensibilisateurs 3- Sulfamides hypoglycémiants 4- Glinides Insulinosécréteurs 5- Inhibiteurs des alpha-glucosidases 6- Modulateurs des incrétines

  10. Mr Sans traitement 57 ans • Diabète de type 2 connu depuis 1 an • Modifications du mode de vie : • amaigrissement de 2 kg (89 kg 1.75) • HbA1c = 6.9 % contre 7.2 % avant • Que proposez-vous ? Pourquoi ?

  11. La metformine: Glucophage, Stagid • Diminue l’insulinorésistance • Ne provoque pas d’hypoglycémie ni de prise de poids • Intolérance digestive possible (poso progressive ++++) • CI si I Rénale (Cl < 30 à 40 ml/mn) • Plus efficace sur glycémies à jeun que sur post-prandiales • Baisse attendue de l’HbA1c 1 à 2 % • Dose maximale 2 (à 3 g/j)

  12. Mr Monothérapie 58 ans • Traitement par Metformine 1 g X 2 depuis 1 ans • Evolution des HbA1c : • 7.2 % au début du traitement • 6.2 % à 3 mois • 6.3% à 8 mois • 6.4 à 1 an • 7 .2 % actuellement • Poids stable 88 kg / 1.75 • Que proposez-vous ? Pourquoi ?

  13. Contre-indiqué si insuffisance cardiaque Les glitazones : Pioglitazone (Actos ®), Roziglitazone (Avandia®) • Diminuent l’insulino-résistance et la stéatose hépatique • Absence d’hypoglycémies • Prise pondérale (redistribution des graisses) • Plus efficaces sur glycémies à jeun que post-prandiales • Baisse attendue de l’HbA1c 0.5 à 1.5 % • Risque modéré d’oedèmes, rétention hydro-sodée, ostéoporose φ

  14. Les insulinosécréteurs:1/ Les sulfamides hypoglycémiantsGliclazide, Glimépiride, Glibenclamide, • Stimulent l’insulinosécrétion • Risque d’hypoglycémie (17h-18h) • Prise pondérale • CI si insuffisance rénale (cl < 40 ou 50 ml/mn) • Efficaces pour contrôler les glycémies post-prandiale et à jeun • Baisse attendue de l’HbA1c 1 à 2 %

  15. Les insulinosecréteurs d’action courte 2/ Répaglinide • Stimulent brièvement l’insulinosécrétion • Risque d’hypoglycémie plus faible • Prise pondérale plus faible • Efficaces pour contrôler l’hyperglycémie post-prandiale • Baisse attendue de l’HbA1c 1 % • Utilisables si Insuffisance rénale

  16. Les Inhibiteurs des alpha-glucosidases intestinales Acarbose (Glucor ®) • Ralenti l’absorption digestive des glucides alimentaires • Agit uniquement sur la glycémie postprandiale • Baisse attendue de l’HbA1c 0.5 % • Flatulences

  17. Mr Monothérapie 58 ans • Traitement par Metformine 1 g X 2 depuis 1 ans • Evolution des HbA1c : • 7.2 % au début du traitement • 6.2 % à 3 mois • 6.3% à 8 mois • 6.4à 1 an • 7 .2 % actuellement et 7,5 % 3 mois plus tard • Poids 89 kg / 1.75 • 2 HbA1c > 6.5 % Que proposez-vous ?

  18. Mise en place de l’auto contrôle glycémique 6 à 8 controles par semaine à jeun et après les repas Premier type de relevé : Matin : 1 g Soir avant diner : 0.95 2 heures après repas : entre 1.8 et 2 g/l Que proposez-vous ?

  19. Glycémies à jeun bien contrôlées par la Metformine Glycémies post-prandiales élevées Associer un traitement de la glycémie post-prandiale Autre ? Inhibiteur Alpha Gluc 50 mg X 3 100 mg X 3 Répaglinide 1mg X 3 2 ou 3 mg X 3 Gliptine

  20. Second type de relevé : Matin et soir avant les repas : 1.4 g/l Après les repas : 1.7 à 1.9 g/l Que proposez-vous ? Pourquoi ?

  21. Échec à 3 mois Glycémies à jeun et post-prandiales élevées Associer traitement actif sur les glycémies à jeun et post-prandiales Glitazone car obésité Sulfamide Attention hypoglycémies

  22. Second type de relevé : Matin et soir avant les repas : 1.4 g/l Après les repas : 1.7 à 1.9 g/l Que proposez-vous ? Pourquoi ? Et si l’HbA1c était à 8,4 % sous Metformine ???

  23. Revu à 6 mois : • + 3 kg • hypoglycémies en fin d’après midi 3 à 4 fois par semaine • glycémies à jeun restent correctes • glycémies post-prandiales autour de 1.7 à 1.8 g/l • HbA1c = 7, 5 % Que proposez-vous ? Mr Bithérapie 60 ans Traitement en cours depuis 6 mois : Metformine 1 g X 3 Glibenclamide 5 mg X 3 Bonne efficacité à 3 mois : HbA1c descendue de 8.4 % à 6.2 % Glycémies à jeun autour de 1 g/l Glycémies post-prandiales autour de 1.4 à 1.5 g/l

  24. Mr Sergent Garcia 66 ans diabète depuis 13 ans : • Traitement en cours depuis 1 an • Metformine 1 g x2 • Pioglitazone 30 mg /j • Gliclazide LP 30 mg 3 cps le matin • Situation actuelle : • Poids 97 kg • Glycémies à jeun autour de 1.5 g/l • Glycémies post-prandiales autour de 1.6 à 2.2 g/l • HbA1c = 7.5 puis 7.8 % • Que proposez-vous ?

  25. Mise en place d’une insulinothérapie basale ? 1 Lantus ou 1 Lévémir le soir Quels avantages et quels inconvénients ? Que faites-vous des traitements oraux ? Mise en place d’un traitement par analogue du GLP-1 Exénatide (Byetta ®) ou Liraglutide (Victoza®) ? Quels avantages et quels inconvénients ? Que faitesvous des traitements oraux ?

  26. 1ère option :mise en place d’une insuline basale • Option a évoquer avant qu’elle devienne nécessaire • Comment : • Autocontrôle glycémique déjà maîtrisé • Débuter avec 1 Lantus ou 1 Lévémir le soir • Aiguilles 8 mm (5mm si sujet maigre) • -4 à 6 unités : sans risque • Augmenter de 2 U tous les 2 soirs jusqu’à obtention au réveil • d’une glycémie autour de 1 à 1,2 g/l -Tt oral associé : * garder la Metformine ++++ et le Sufamide * arrêter la Glitazone

  27. Questions et limites : • Jusqu’ou augmenter la dose d’insuline ?? • Prise de poids +++ • En cas d’hypoglycémies ??

  28. 2ème option: Mise en place d’un traitement par analogue du GLP-1 Exénatide (Byetta ®) ou Liraglutide (Victoza®) ?

  29. DPP-4 + -  Glucagon Glucose dépendante par cellule   Production hépatique de Glucose Rôle du GLP-1 dans l’homéostasie glucidique Ingestion d’aliment Capture et stock de glucose dans le muscle et le tissu adipeux  Insuline Glucose dépendante par cellule  Tube digestif GLP-1 Cellules Beta Cellules Alpha Equilibre glycémique Sécrétions hormonales pancréatiques Absorption des nutriments Déficit en GLP-1 dans le diabète de type 2 +++

  30. A) Les analogues du GLP-1 • 1°) Les points positifs de ces molécules : • Efficace sur les glycémies post-prandiales (et à jeun) • Baisse attendue de l’HbA1c = 1% au maximum • Perte de poids • Effet sasiétogène • Préservation de la fonction béta insulaire • Effets non métaboliques directs (chez l’animal): • amélioration des fonctions endothéliales • amélioration contractilité myocardique

  31. 2) Les points négatifs et les questions • Tolérance digestive (nausées) • Quelques cas de pancréatite • Innocuité à long terme ???? • Coût (110 euros/mois)

  32. 3°) Les 2 molécules • Injection sous-cutanée (stylo) • Exénatide (Byetta ®) • 5 µ g matin et soir puis 10 µ g matin et soir • AMM : échec d’une bi-thérapie b)Liraglutide ( Victoza ®) 1 injection/jour : 0.6 mg puis 1.2 mg AMM : échec d’une bithérapie échec d’une monothérapie …

  33. Quelle place en 2010 pour ces analogues du GLP-1 ? • 1- Alternative à l’insuline chez un patient : • Obèse • Hyperphage • Diabète pas trop ancien (> 10 ans ????) • En association avec Metformine et Insulinosecréteur • (si hypoglycémies : diminuer la puissance du sulfamide) 2- A essayer en cas d’échec de l’insuline ++++

  34. Ses HbA1c sont < 8 % Essayer un analogue du GLP-1 Ses HbA1c seraient > à 8 % Essayer une insuline Que faire chez le sergent Garcia ??? !!! Une injection d’insuline ou un analogue du GLP-1 ???

  35. Mr Zorro 66 ans diabète depuis 13 ans • Traitement en cours depuis 1 an • Metformine 1 g x3 • Pioglitazone 30 mg /j • Gliclazide LP 30 mg 3 cps le matin • Situation actuelle : • Poids 57 kg • Glycémies à jeun autour de 1.5 g/l • Glycémies post-prandiales autour de 1.6 à 2.2 g/l • HbA1c = 7.5 puis 7.8% • Que proposez-vous ?

  36. Diabète ancien Echec d’une tri-thérapie Pas d’obésité Insuline (sans état d’âme!!)

  37. Rôle du GLP-1 dans l’homéostasie glucidique DPP-4 + -  Glucagon Glucose dépendante par cellule  (GLP-1)  Production hépatique de Glucose Ingestion d’aliment Capture et stock de glucose dans le muscle et le tissu adipeux  Insuline Glucose dépendante par cellule  (GLP-1 et GIP) Tube digestif GLP-1 Cellules Beta Cellules Alpha Equilibre glycémique Sécrétions hormonales pancréatiques Absorption des nutriments Déficit en GLP-1 dans le diabète de type 2 +++

  38. B) Les inhibiteurs de la DPP4 = Gliptines • La Sitagliptine = Januvia ® ou Xélévia ® • La Vitagliptine = Galvus ® • Agit surtout sur les glycémies post-prandiales • Pas de prise de poids ++ • Baisse attendue de l’HbA1c = 0.8 % à 1% • Effets secondaires : rares (rhume, cytolyses); à long terme ??? • AMM : en association avec la Metformine

  39. Quelle place en 2010 pour les inhibiteurs de la DPP4 (Gliptines) ? Mr Monothérapie 58 ans HbA1c = 7.2 % sous Metformine 1 g x2 Mise en place de l’auto contrôle glycémique 6 à 8 contrôles par semaine à jeun et après les repas Premier type de relevé : Matin : 1 g Soir avant diner : 0.95 2 heures après repas : entre 1.8 et 2 g/l Que proposez-vous ?

  40. Glycémies à jeun bien contrôlées par la Metformine Glycémies post-prandiales élevées Associer un traitement de la glycémie post-prandiale Inhibiteur Alpha Gluc 50 mg X 3 100 mg X 3 Répaglinide 1mg X 3 2 ou 3 mg X 3 Gliptine

  41. Indication des Gliptines dans le diabète de type 2 : • En association à la Metformine • (ou à une Glitazone ou à un sulfamide) • HbA1c < 7,5 % environ • Hyperglycémies surtout post-prandiales • Questions : • Innocuité à long terme ? • Coût (environ 50 euros/mois)

  42. Objectifs non atteints à 6 mois HbA1c > 6,5% Echec d’une monothérapie Patients sous Metformine Met + Sulfamide Met + Glitazone Met + Gliptine Sujet maigre HbA1c > 8 % Glyc AJ et PP élevées Tour taille élevé Stéatose Glyc PPélevée HbA1c ≤ 7.5 % Surpoids

  43. Objectifs non atteints à 6 mois HbA1c > 6,5% Echec d’une monothérapie Patients sous Sulfamide Sulf + Glitazone Sulf + Gliptine Sulf + Acarbose CI à la metformine T taille élevé Stéatose Uniquement si contre- indications

  44. Analogue GLP-1 Si HbA1c > 8 % Conduite à tenir en cas d’échec de la bithérapie orale HbA1c > 7% pendant 6 mois Sous Met + Sulfamide Insulinothérapie Trithérapie Met + Sulf + Glitazone

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