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Metabolism of Nucleotides

第八章. 核苷酸代谢. Metabolism of Nucleotides. 本章主要讨论的问题. 核苷酸有哪些重要生理功能? 食物中核酸如何消化、吸收? 体内核苷酸如何代谢 ( 合成与分解 ) ? 核苷酸代谢障碍对机体有什么影响? 核苷酸代谢类似物有何临床作用?. 核苷酸 (ribonucleotide). 核苷 ( 脱氧核苷)和磷酸以 磷酸酯键 连接形成核苷酸(脱氧核苷酸)。. 核苷酸: AMP, GMP, UMP, CMP 脱氧核苷酸: dAMP, dGMP, dTMP, dCMP. 5 ´ 端. 3 ´ 端. C. 核苷酸的连接.

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  1. 第八章 核苷酸代谢 Metabolism of Nucleotides

  2. 本章主要讨论的问题 • 核苷酸有哪些重要生理功能? • 食物中核酸如何消化、吸收? • 体内核苷酸如何代谢(合成与分解)? • 核苷酸代谢障碍对机体有什么影响? • 核苷酸代谢类似物有何临床作用?

  3. 核苷酸(ribonucleotide) 核苷(脱氧核苷)和磷酸以磷酸酯键连接形成核苷酸(脱氧核苷酸)。 • 核苷酸: • AMP, GMP, UMP, CMP • 脱氧核苷酸: • dAMP, dGMP, dTMP, dCMP

  4. 5´端 3´端 C • 核苷酸的连接 核苷酸之间以磷酸二酯键连接形成多核苷酸链,即核酸。 A G

  5. 概述 • 核苷酸是核酸的基本结构单位。 • 人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此,与氨基酸不同,核苷酸不属于营养必需物质。

  6. 胃酸 胰核酸酶 核苷酸酶 核苷磷酸化酶 核酸的降解 进入磷酸戊糖途径 或重新合成核酸 食物核蛋白 蛋白质 核酸 核苷酸 水 解 磷酸 核苷 分解 合成 ? 何处去? 磷酸-戊糖 碱基

  7. DNA RNA 特定部位的—限制性内切酶 外切酶 内切酶

  8. 核苷酸的生物功用 • 作为核酸合成的原料 • 体内能量的利用形式 • ATP、GTP • 参与代谢和生理调节 • cAMP、cGMP • 组成辅酶 • NAD、FAD、CoA • 活化中间代谢物 • UDPG、CDP-胆碱

  9. 戊糖 嘌呤(A G X I)分解 碱基 核苷酸分解 嘧啶(T U C)分解 磷酸 嘌呤核苷酸 从头合成途径 嘧啶核苷酸 核苷酸合成 补救途径 核苷酸代谢

  10. 第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢 Metabolism of Purine Nucleotides

  11. 嘌呤核苷酸的结构 GMP AMP

  12. (一)嘌呤核苷酸的从头合成 • 从头合成途径除某些细菌外,几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。 • 合成部位 肝、小肠和胸腺的胞液。

  13. 嘌呤碱合成的元素来源 CO2 甘氨酸 天冬氨酸 甲酰基 (一碳单位) 甲酰基 (一碳单位) 谷氨酰胺 (酰胺基) 甘氨坐中间,谷碳站两边, 左手开天门,头顶二氧碳。

  14. 合成过程:两个阶段 • IMP的合成 • AMP和GMP的生成

  15. 1. 从头合成途径 (1) IMP的合成 (11步反应,过程只需了解) 活化

  16. (PRA)

  17. N P P C C P ① R-5’-P活化 (PRPP) PRPP合成酶 ATP AMP ② Gln提供N9 (PRA) 酰胺转移酶 ③ Gly加合, 提供4,5,N7 ④ C1提供 8 O C HOOC | CH2 | CH | HOOC ⑤ Gln提供N3 ║ (脱水) (咪唑环) ⑥ 环化 ⑦ CO2提供6 N 咪 唑 环 C ⑧ Asp提供N1 ⑨裂解 C ⑩ C1提供2 N N H 2 环化 (脱水) (IMP) 11

  18. AMP和GMP的生成 ① 腺苷酸代琥珀酸合成酶; ② 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ③ IMP脱氢酶; ④ GMP合成酶

  19. 激酶 激酶 ATP ADP ATP ADP AMP ADP ATP 激酶 激酶 GMP GDP GTP ATP ADP ATP ADP

  20. 从头合成途径的特点 ①参与从头合成途径的酶均在胞液中; ②先合成IMP:在5-磷酸核糖分子上,由氨基酸,CO2,一碳单位逐步提供元素或基团,完成IMP的合成; ③从IMP出发再合成AMP和GMP; ④IMP的合成需5个ATP,6个高能磷酸键;AMP 或GMP的合成又各需1个ATP。

  21. PRPP 合成酶 酰胺 转移酶 AMP ADP ATP AMPS R-5-P IMP PRPP PRA ATP GTP GMP GDP XMP 嘌呤核苷酸从头合成的调节 • 原则之一:满足需求,防止供过于求。

  22. 原则之二:相互调整,比例平衡 AMP AMPS ADP ATP GTP IMP XMP GMP GDP GTP ATP

  23. (二)嘌呤核苷酸的补救合成 • 参与补救合成的酶 • 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 • (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) • 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) • 腺苷激酶 (adenosine kinase)

  24. 补救合成过程

  25. 补救合成的生理意义 • 补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 • 体内某些组织器官,如脑、骨髓等只能进行补救合成。

  26. 遗传疾病 Lesch-Nyhan 莱-尼综合征,自毁容貌综合征 -----罕见的性染色体X连锁遗传病 疾病生化本质: HGPRT基因缺陷 • 缺乏HGPRT,使补救合成途径受阻,导致中枢神经系统功能失常,自我损伤。 • 缺乏HGPRT,使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP,而是降解为尿酸,明显的高尿酸血症。

  27. 临床表现:1、高尿酸血症和高 尿酸尿症2、痛风性关节炎3、智力迟钝,大 脑瘫痪4、舞蹈样动作,自残行为

  28. (三)嘌呤核苷酸的相互转变 NADPH+H+ AMP GMP NH3 NH3 腺苷酸脱氨酶 鸟苷酸还原酶 NADP+ 腺苷酸代 琥珀酸 IMP XMP

  29. (四)脱氧核糖核苷酸的生成 在核苷二磷酸水平上进行 (N代表A、G、U、C等碱基)

  30. S S 激酶 dNDP+ATP dNTP + ADP 核糖核苷酸还原酶,Mg2+ NDP dNDP 二磷酸核糖核苷 二磷酸脱氧核苷 还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2 氧化型硫氧化还原蛋白 NADPH + H+ NADP+ 硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD)

  31. 三磷酸嘌呤核苷的合成:

  32. (五) 嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。 采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶,从而干扰和阻断核苷酸的合成, 从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。 由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛, 因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗。

  33. 6-巯基嘌呤( 6-Mercaptopurine,6-MP) 6-巯基嘌呤 (6-MP) 次黄嘌呤 (H)

  34. 从头合成途径 PRPP酰胺转移酶 IMP 6-MP 6-MP核苷酸 AMP 和 GMP - - - - - HGPRT 补救合成途径 • 6-MP 核苷酸是 IMP的类似物

  35. 氨基酸类似物 • 氮杂丝氨酸 (AS)是 Gln的类似物.

  36. 叶酸类似物 • 氨蝶呤(AP)和甲氨蝶呤 (MTX) MTX

  37. 氮杂丝氨酸 MTX 6-MP PRPP 甘氨酰胺 核苷酸 (GAR) 甲酰甘氨酰 胺核苷酸 (FGAR) 甲酰甘氨 脒核苷酸 (FGAM) PRA = = = 谷氨酰胺 (Gln) 氮杂丝氨酸 MTX 6-MP 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 (FAICAR) PRPP PPi 5-氨基异咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 (AICAR) 次黄嘌呤 (H) IMP = = = 氮杂丝氨酸 6-MP = AMP PPi PRPP 6-MP 6-MP PPi 鸟嘌呤(G) GMP = = PRPP 6-MP 腺嘌呤(A)

  38. 二、嘌呤核苷酸的分解代谢 核苷酸酶 核苷酸 核苷 Pi 核苷磷酸化酶 1-磷酸核糖 碱基 • 部位:肝、小肠、肾

  39. 嘌呤碱的最终 代谢产物 特点:嘌呤环不被打破 产物不易溶于水。

  40. 痛风症(gout) • 痛风症一词来源于拉丁语“GUTTA”,指该病是由于一种毒物一点一点地进入关节造成的。  • 正常人血浆尿酸含量 0.12~0.36 mmol/L(2 ~6mg%)。 • 由于嘌呤代谢异常,使尿酸生成增多,血尿酸增加(>0.48mmol/L),难溶的尿酸盐晶体沉积于关节、软骨、肾等处,导致关节炎、尿路结石及肾疾病等。

  41. 痛风的尿酸钠晶体

  42. 嘌呤代谢紊乱——痛风病

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