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Metabolism of Nucleotides

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第八章. 核苷酸代谢. Metabolism of Nucleotides. 本章主要讨论的问题. 核苷酸有哪些重要生理功能? 食物中核酸如何消化、吸收? 体内核苷酸如何代谢 ( 合成与分解 ) ? 核苷酸代谢障碍对机体有什么影响? 核苷酸代谢类似物有何临床作用?. 核苷酸 (ribonucleotide). 核苷 ( 脱氧核苷)和磷酸以 磷酸酯键 连接形成核苷酸(脱氧核苷酸)。. 核苷酸: AMP, GMP, UMP, CMP 脱氧核苷酸: dAMP, dGMP, dTMP, dCMP. 5 ´ 端. 3 ´ 端. C. 核苷酸的连接.

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Presentation Transcript
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第八章

核苷酸代谢

Metabolism of Nucleotides

slide3
本章主要讨论的问题
  • 核苷酸有哪些重要生理功能?
  • 食物中核酸如何消化、吸收?
  • 体内核苷酸如何代谢(合成与分解)?
  • 核苷酸代谢障碍对机体有什么影响?
  • 核苷酸代谢类似物有何临床作用?
slide4
核苷酸(ribonucleotide)

核苷(脱氧核苷)和磷酸以磷酸酯键连接形成核苷酸(脱氧核苷酸)。

  • 核苷酸:
    • AMP, GMP, UMP, CMP
  • 脱氧核苷酸:
    • dAMP, dGMP, dTMP, dCMP
slide6
5´端

3´端

C

  • 核苷酸的连接

核苷酸之间以磷酸二酯键连接形成多核苷酸链,即核酸。

A

G

slide7
核苷酸是核酸的基本结构单位。
  • 人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此,与氨基酸不同,核苷酸不属于营养必需物质。
slide8
胃酸

胰核酸酶

核苷酸酶

核苷酶

(水解或磷酸解)

核酸的降解

食物核蛋白

蛋白质

核酸

单核苷酸

磷酸

核苷

分解

合成

进入磷酸戊糖途径

或重新合成核酸

碱基

戊糖或磷酸-戊糖

何处去?

slide9
核苷酸的生物功用
  • 作为核酸合成的原料
  • 体内能量的利用形式
    • ATP、GTP
  • 参与代谢和生理调节
    • cAMP、cGMP
  • 组成辅酶
    • NAD、FAD、CoA
  • 活化中间代谢物
    • UDPG、CDP-胆碱
slide10
核苷酸代谢的动态
  • 核酸的降解
  • 氨基酸 葡萄糖 磷酸
  • 核苷酸的降解
  • 核苷酸的从头合成

单核苷酸库

  • 核酸的合成
  • 核苷酸降解产物的再利用
slide14
(一)嘌呤核苷酸的从头合成
  • 从头合成途径除某些细菌外,几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。
  • 合成部位

肝、小肠和胸腺的胞液。

slide15
嘌呤碱合成的元素来源

CO2

甘氨酸

天冬氨酸

甲酰基

(一碳单位)

甲酰基

(一碳单位)

谷氨酰胺

(酰胺基)

甘氨坐中间,谷碳站两边,

左手开天门,头顶二氧碳。

slide16
合成过程:两个阶段
  • IMP (Inosine-5'-Monophosphate)的合成
  • AMP和GMP的生成
slide17
1. 从头合成途径

(1) IMP的合成 (11步反应,过程只需了解)

活化

slide21
N

P

P

C

C

P

① R-5’-P活化

(PRPP)

PRPP合成酶

ATP

AMP

② Gln提供N9

(PRA)

酰胺转移酶

③ Gly加合, 提供4,5,N7

④ C1提供 8

O

C

HOOC

|

CH2

|

CH

|

HOOC

⑤ Gln提供N3

(脱水)

(咪唑环)

⑥ 环化

⑦ CO2提供6

N

C

⑧ Asp提供N1

⑨裂解

C

⑩ C1提供2

N

N

H

2

环化

(脱水)

(IMP)

11

slide22
叶酸类似物
  • 氨蝶呤(amimopterin, AP)和甲氨蝶呤 (methotrexate, MTX)

MTX

amp gmp
AMP和GMP的生成

① 腺苷酸代琥珀酸合成酶; ② 腺苷酸代琥珀酸裂解酶

③ IMP脱氢酶; ④ GMP合成酶

slide25
6-巯基嘌呤( 6-Mercaptopurine,6-MP)

6-巯基嘌呤

(6-MP)

次黄嘌呤

(H)

slide26
激酶

激酶

ATP

ADP

ATP

ADP

AMP

ADP

ATP

激酶

激酶

GMP

GDP

GTP

ATP

ADP

ATP

ADP

slide27
从头合成途径的特点

①参与从头合成途径的酶均在胞液中;

②先合成IMP:在5-磷酸核糖分子上,由氨基酸,CO2,一碳单位逐步提供元素或基团,完成IMP的合成;

③从IMP出发再合成AMP和GMP;

④IMP的合成需5个ATP,6个高能磷酸键;AMP 或GMP的合成又各需1个ATP。

slide28
PRPP

合成酶

酰胺

转移酶

AMP

ADP

ATP

AMPS

R-5-P

IMP

PRPP

PRA

ATP

GTP

GMP

GDP

XMP

嘌呤核苷酸从头合成的调节
  • 原则之一:满足需求,防止供过于求。
slide29
原则之二:相互调整,比例平衡

AMP

ADP

ATP

腺苷酸代琥珀酸

GTP

IMP

XMP

GMP

GDP

GTP

ATP

slide31
参与补救合成的酶
  • 腺嘌呤磷酸核糖转移酶
  • (adenine phosphoribosyl transferase, APRT)
  • 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)
  • 腺苷激酶 (adenosine kinase)
slide32
补救合成的生理意义
  • 补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。
  • 体内某些组织器官,如脑、骨髓等只能进行补救合成。
slide33
遗传疾病

Lesch-Nyhan 莱-尼综合征,自毁容貌综合征

-----罕见的性染色体X连锁遗传病

疾病生化本质:

HGPRT基因缺陷

  • 缺乏HGPRT,使补救合成途径受阻,导致中枢神经系统功能失常,自我损伤。
  • 缺乏HGPRT,使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP,而是降解为尿酸,明显的高尿酸血症。
lesch nyhan syndrome
Lesch-Nyhan syndrome

临床表现:1、高尿酸血症和高尿酸尿症2、痛风性关节炎3、智力迟钝,大脑瘫痪4、舞蹈样动作,自残行为

slide35
(四)脱氧核糖核苷酸(dNTP)的生成

在核苷二磷酸水平上进行

(N代表A、G、U、C等碱基)

slide36
S

S

激酶

dNDP+ATP

dNTP + ADP

核糖核苷酸还原酶,Mg2+

NDP

dNDP

二磷酸核糖核苷

二磷酸脱氧核苷

还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2

氧化型硫氧化还原蛋白

NADPH + H+

NADP+

硫氧化还原蛋白还原酶

(FAD)

slide37
(五) 嘌呤核苷酸的抗代谢物

嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。

采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶,从而干扰和阻断核苷酸的合成, 从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。

由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛, 因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗。

slide39
6-巯基嘌呤( 6-Mercaptopurine,6-MP)

6-巯基嘌呤

(6-MP)

次黄嘌呤

(H)

slide40
从头合成途径

PRPP酰胺转移酶

IMP

6-MP

6-MP核苷酸

AMP 和 GMP

-

-

-

-

-

HGPRT

补救合成途径

  • 6-MP 核苷酸是 IMP的类似物
slide41
氨基酸类似物
  • 氮杂丝氨酸 (AS)是 Gln的类似物.
slide42
叶酸类似物
  • 氨蝶呤(AP)和甲氨蝶呤 (MTX)

MTX

slide44
氮杂丝氨酸

MTX

6-MP

PRPP

甘氨酰胺

核苷酸

(GAR)

甲酰甘氨酰

胺核苷酸

(FGAR)

甲酰甘氨

脒核苷酸

(FGAM)

PRA

=

=

=

谷氨酰胺

(Gln)

氮杂丝氨酸

MTX

6-MP

5-甲酰胺基咪唑-

4-甲酰胺核苷酸

(FAICAR)

PRPP

PPi

5-氨基异咪唑-

4-甲酰胺核苷酸

(AICAR)

次黄嘌呤

(H)

IMP

=

=

=

氮杂丝氨酸

6-MP

=

AMP

PPi

PRPP

6-MP

6-MP

PPi

鸟嘌呤(G)

GMP

=

=

PRPP

6-MP

腺嘌呤(A)

slide45
二、嘌呤核苷酸的分解代谢

核苷酸酶

核苷酸

核苷

Pi

核苷磷酸化酶

1-磷酸核糖

碱基

  • 部位:肝、小肠、肾
slide46
嘌呤碱的最终

代谢产物

特点:嘌呤环不被打破

产物不易溶于水。

slide47
痛风症(gout)
  • 痛风症一词来源于拉丁语“GUTTA” 。 
  • 正常人血浆尿酸含量 0.12~0.36 mmol/L(2 ~6mg%)。
  • 由于嘌呤代谢异常,使尿酸生成增多,血尿酸增加(>0.48mmol/L),难溶的尿酸盐晶体沉积于关节、软骨、肾等处,导致关节炎、尿路结石及肾疾病等。
slide52
高嘌呤饮食

体内核酸大量分解

肾疾病

嘌呤核苷酸代谢酶缺陷

血中尿酸含量升高

slide53
抑制黄嘌呤氧化酶,从而抑制尿酸的生成

别嘌呤醇

与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸,减少嘌呤核苷酸的生成

痛风的治疗

别嘌呤醇

次黄嘌呤

slide54
别嘌呤醇抑制尿酸的生成

鸟嘌呤

黄嘌呤氧化酶

黄嘌呤

尿酸

黄嘌呤氧化酶

次黄嘌呤

别嘌呤醇

slide55
治疗方案
    • 一方面抑制尿酸的生成,
      • 如:用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶。
    • 另一方面促进尿酸的排泄,
      • 如:使用含碱性的药物(如口服小苏打片或枸橼酸钾),使尿液中的pH值升高。
      • 尿酸在碱性环境中不容易形成结晶,可以减轻其对肾小管的伤害。
slide56
本小节要求
  • 了解嘌呤核苷酸从头合成途径和补救合成途径;
  • 掌握嘌呤合成时的元素来源、特点和补救合成途径的生理意义;
  • 熟悉IMP转变为AMP及GMP的过程。
  • 了解脱氧核苷酸生成和嘌呤核苷酸合成的抗代谢物的作用环节;
  • 熟悉嘌呤核苷酸分解代谢的终产物。
slide57
复习题

一、名词解释:

1、核苷酸的从头合成途径

2、核苷酸的补救合成途径

3、核苷酸的抗代谢物

二、问答:

1、简述核苷酸的生物学功用。

2、试述核苷酸补救合成的生理意义。

slide58
第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢

Metabolism of Pyrimidine Nucleotides

slide60
一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径

(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单

  • 合成部位

主要是肝细胞胞液

  • 合成原料

谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸

slide61
氨基甲

酰磷酸

天冬氨酸

  • 嘧啶合成的元素来源
slide62
合成过程
  • 尿嘧啶核苷酸的合成

谷氨酰胺 +HCO3-

2ATP

氨基甲酰磷酸合成酶II

2ADP+Pi

谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸

slide64
尿苷酸激酶

二磷酸核苷激酶

ATP

ADP

ATP

ADP

CTP合成酶

谷氨酰胺

ATP

谷氨酸

ADP+Pi

  • 胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成

UDP

UTP

slide65
脱氧核苷酸还原酶

UDP

dUDP

CTP

CDP

dCDP

dCMP

TMP合酶

FH2还原酶

FH4

FH2

N5, N10-甲烯FH4

NADP+

NADPH+H+

  • dTMP的生成

dUMP

脱氧胸苷一磷酸

dTMP

slide66
核苷酸的从头合成总结

5-磷酸核糖

CO2 + Gln

PRPP

Gln

Gly

氨基甲酰磷酸

一碳单位

Gln

Asp

CO2

乳清酸

Asp

一碳单位

dTMP

UMP

IMP

GMP

AMP

CTP

UTP

ATP

GTP

slide67
嘧啶磷酸核糖转移酶

嘧啶 +PRPP

磷酸嘧啶核苷 + PPi

尿苷激酶

尿嘧啶核苷 + ATP

UMP +ADP

胸苷激酶

胸腺嘧啶核苷 + ATP

TMP +ADP

(二)嘧啶核苷酸的补救合成
slide68
(三)嘧啶核苷酸的抗代谢物
  • 嘧啶类似物

胸腺嘧啶(T)

5-氟尿嘧啶(5-FU)

slide70
UMP

UTP

CTP

CDP

dCDP

UDP

dUDP

dUMP

dTMP

  • 嘧啶核苷酸类似物的作用环节

氮杂丝氨酸

阿糖胞苷

氨甲碟呤

5FU

slide71
核苷酸酶

嘧啶核苷酸

核苷

PPi

核苷磷酸化酶

1-磷酸核糖

嘧啶碱

二、嘧啶核苷酸的分解代谢
slide72
胸腺嘧啶

胞嘧啶

CO2

NH3

NH3

CO2

β -丙氨酸

β-氨基异丁酸

slide73
胞嘧啶

胸腺嘧啶

NH3

尿嘧啶

β-脲基异丁酸

二氢尿嘧啶

H2O

H2O

CO2 + NH3

β-氨基异丁酸

β-丙氨酸

丙二酸单酰CoA

甲基丙二酸单酰CoA

尿素

乙酰CoA

琥珀酰CoA

糖异生

TAC

TAC

slide74
嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢最大的不同是
    • 嘧啶环被彻底打破,产物易溶于水,故嘧啶代谢异常的疾病较少。
slide75
本章要求
  • 掌握:核苷酸从头合成的成环原料、基 本阶段及特点,嘌呤核苷酸分解代谢终产物及其临床意义.
  • 熟悉:临床常见核苷酸抗代谢物及其作 用机理。
  • 了解:核苷酸的合成代谢和分解代谢过 程,核酸的消化与吸收。
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