Dinamikus tesztek a hypothalamus-hipofízis diagnosztikájában Góth Miklós dr. 2004.09.15.

1. Dinamikus tesztek a hypothalamus-hipofízis diagnosztikájában Góth Miklós dr. 2004.09.15.

2. Acromegalia I. • Diagnosztikus vizsgálatok célja: • A kórosan fokozott GH szekréció bizonyítása • Az autonóm elválasztás forrásának (hipofízisadenoma) azonosítása (MRI, látótér- látásélesség-vizsgálat) • A megmaradt hipofízisfunkció kiértékelése (esetleges hormonhiányok és PRL-túltermelés kimutatása) • Az acromegalia beavatkozást igénylő metabolikus és strukturális szövődményeinek kórismézése

3. Acromegalia II. Random GH-szint, IGF-I meghatározás • Random GH meghatározás az elválasztás pulzáló és stressz-függő jellege miattdiagnosztikus célra nem alkalmas • IGF-I meghatározása tükrözi a megelőző 24-48 óra integrált GH- elválasztását. Alkalmas az életkornak megfelelő normális érték alapján: -szűrővizsgálatra -ismert betegség követésére • Ha az IGF-I értéket befolyásoló egyéb tényezőket is figyelembe vesszük, az emelkedett IGF-I szint diagnosztikus acromegaliára

4. Acromegalia III. oGTT • Alapvizsgálat: oGTT. Aktív betegség: 75 g orálisglükóz adására a GH szint nem csökken1 (0,5) ng/ml aláKivitelezés: • éjféltől éhezés • vénás kanül, GH és vércukor meghatározás: -30, 0, 30, 60, 90, 120 (180) perc • Vizsgálat alkalmas: csökkent glükóztolerancia/diabetes mellitus - az acromegalia gyakori szövődménye - kimutatására

5. Acromegalia IV. Átlagos GH • Indikáció: a betegség követése • Ötpontos napi GH-görbeVénás kanül: stressz elkerülésére • Saját gyakorlat: • 8.00-10.00-13.00-16.00-24.00 órakor • Normális: -átlag < 2.5 ng/ml • -legalább egy érték< 0.5 ng/ml

6. Acromegalia V. A reziduális hipofízis- működés kiértékelése • Bazális PRL, FSH, LH, TSH, T4, T3, E2 (nők), • tesztoszteron (férfiak), reggeli kortizolszint meghatározás • PRL koszekréció gyakori. Emelkedett érték esetén: • a klinikailag nem jelentős macroPRL vizsgálat jav. • Szekunder hypadrenia gyanú: ACTH-rezerv kimutatása ITT révén

7. Acromegalia VI. A biokémiai „gyógyulás” meghatározása • Acromegalia kezelése során gyakran nem • sikerül az élettani GH-dinamikát helyreállítani. • A kezelés biokémiai célja: • „Biztonságos” GH szint elérése: • átlagos GH koncentráció • oGTT: GH nadír • IGF-I

8. Inzulin hypoglykaemiás teszt (ITT) I. • Arany standard • Neuroglycopenia-stressz-hypothalmaus/hypophysis serkentés: CRH/ACTH, GH, PRL • Iv. 0.15 (0.1) E/kg inz. Cushing, acromegalia: lehet 0.30 E. Ha 45p körül nincs hypoglykaemia (izzadás, pulzusszám emelkedés, „one touch”), ismételt inzulin adás • Vérvétel: -15 (GH), 0, 15, 30, (45), 60, (90), 120 perc Ismételt inzulin adás: vérvétel 60, 75, 150 perc is. • Endokrin szakorvos felügyelete mellett • Kortizol, kortizon, prednisolon 24 órára kihagyandó • Kontraind.: epilepsia (ismeretlen eszm.vesztés), ISZB Relatív kontraindikáció: > 75 év, cerebrovasc betegség

9. ITT II. • Értékelhető: vércukor min < 2,2 mmol/l • Súlyos hypoglyc. glükóz infúzió, vérminták vétele folytatandó a teszt végén: 100 mg hydrocortison iv. (1 amp. Solu-Cortef) • Előfeltétel: plazma cortisol >100 nmol/l legyen; hypothyreosis: alacsony válasz lehet, előtte min. 3 havi T4 pótlás • Értékelés. Ép válasz: kortizol >550 nmol/l GH >3 ng/ml [PRL ?]

10. Négyes bolus teszt • Iv. katéter 1µg/kg GHRH, CRH, 100µg GnRH, • 200µg TRH • Vérvétel: -15, 0, 15, 30, 60, 90, 120p. GH, ACTH, • cortisol, LH, FSH, TSH, PRL • Javallat: hypophysis műtét után a hypophysis működés felmérésére • Nem alkalmas: hypopit. tisztázására: hypothalamicus hypopit. rejtve marad, illetve „down regul.” miatt a hypothalamicus hormonok ismételt adása után lehet megítélni a valós választ

11. Kiket vizsgáljunk felnőttkorti GHD gyanújával? Consensus... JCEM, 83: 379, 1998 • Megfelelő klinikai kontextus figyelembevételével a biokémiai tesztek az alábbi esetekben végzendők el: • Igazolt hypothalamus vagy hypophysis betegség fennállásakor • Koponya besugárzásban részesültekben • CO GHD eseteiben

12. Súlyos GHD a klinikai kontextus mellett provokatív biokémiai tesztekkel igazolható (Consensus, JCEM, 83:379, 1998) A választandó diagnosztikus teszt az ITT, amely révén a GHD elkülöníthető az idősödést és elhízást kísérő csökkent GH szekréciótól Súlyos GHD definíciója: az ITT-re adott csúcs GH válasz < 3µg/l Alternatív provokációs tesztek alkalmazásakor meghatározandó a megfelelő küszöb érték. (Clonidin teszt megbízhatatlan) Önmagában alkalmazható, bár diagnosztikus értékük kisebb, mint az ITT: -Arginin teszt -Glukagon teszt A GHRH+arginin kombinált alkalmazása az ITT legjobb alternatívája

13. Mely betegek nem igénylik GH stimulációs teszt elvégzését felnőttkori GHD diagnózisához? Azok a betegek, akik megfelelő anamnézissel rendelkeznek, és • További 3 vagy 4 hypophysis hormon hiányuk van, vagy • IGF-I szintjük < 84 µg/l (megfelelő assay-t alkalmazva) nem igényelnek stimulációs teszt elvégzését felnőttkori GHD diagnózisához A klinikai gyakorlatban kizárandók azok az okok, amelyek alacsony szérum IGF-I-t idéznek elő Hartman et al, JCEM 87:477, 2002

14. Provokatív tesztre adott károsodott GH válasz %-os aránya felnőttkori szerzett GHD-ban traumás koponya sérülés (TBI), subarachnoidealis vérzés (SAH), vagy agytumor (BT) esetén

15. Arginin teszt GH rezerv kimutatására Javallat: - ITT kontraindikáció - 2. tesztként Éhomra 0.5 g/kg, max 30g 100 ml 0.9% NaCl-ban 30 perc alatt Vérvétel: -15, 0, (15), 30, 60, (90), 120 perc

16. Glukagon teszt • GH rezerv vizsgálatára (ACTH/kortizol: ha ITT kontraind.) • Relatív ellenjavallat: • Súlyos kortizol hiány: bazális kortizol >100 nmol/l legyen; • Hypothyreosis (előtte T4 pótlás) • Éhomra 1 mg (90 kg ts felett 1.4 mg) glukagon sc. (Glucagen, Novo) • Mellékhatás: hányinger • Vérvétel: vércukor, GH: • -15, 0, 30, 60, 90, 120, 180, 210 (240) perc • Vércukor emelkedés 90. perc körül, majd csökken

17. GHRH teszt • Nem alkalmas a GH szekréció normális • voltának megállapítására: • Hypothalamicus GHRH hiány esetén lehet • normális válasz • Vérvétel: -15, 0, 30, 60, 120 perc • mások: 15 percenként • Mellékhatás: arckipirulás, hipotónia

18. Felnőttkori súlyos GHD-ban a GHRH+argininre adott GH válasz és össz IGF-I között pozitív korreláció van(r= 0.26; p<0.0001)

19. ITT-reés GHRH+ARG tesztekreadott csúcs GH válaszok ugyanazon, ismert hypophysisbetegségben szenvedő betegekben GHD: 80.1% Súlyos GHD: 70.2% GHD: 87.7% Súlyos GHD: 80.9% n=131 16.5 9.0

20. 50 50 40 40 30 30 20 20 16.5 10 10 9 5 3 0 0 ITT GHRH+ARG Egyedi csúcs GH válaszok ITT-re és GHRH+ARG-re megfelelő klinikai kontextus fennállásakor GHD gyanúja esetén ugyanazon 66 felnőtt betegben GH (µg/L) normális GH válasz: 36.4 % részleges GHD: 9 % súlyos GHD: 54.6% normális GH válasz: 25.8 % részleges GHD: 9 % súlyos GHD: 65.2%

21. GHRH és GHRP-6 diagnosztikus teszt felnőttkori GHD-ben Egyéni GHRH + GHRP6 által mediált GH csúcsok kontroll személyekben és GHD betegekben. A GH szekréció folytonos a fokozott és kórosan alacsony szekréció között,bár a normális és kóros közötti átmeneti szekréció15 µg/Lkoncentráció körül van. (logaritmikus ábrázolás) Popovic et al, Lancet 356:1137-42, 2000

22. Provokatív tesztekre adott átlagos és egyéni csúcs GH válaszok egészséges sovány személyekben GH (µg/L) ITT CLO ARG GLUC GHRH GHRH +GHRPs GHRH +PD GHRH +ARG

23. Provokatív tesztekre adott átlagos és egyéni csúcs GH válaszok egészségessoványéselhízottszemélyekben SoványElhízott GH (µg/L) ITT GHRH GHRH+PD GHRH+ARG Ghrelin

24. Átlagos és egyéni GH válaszok GHRH+ARG terhelésre egészséges, elhízott és GHD-vel járó hypopituitaer személyekben

25. Alacsony dózisú DEX teszt; LDDST • DEX: szintetikus glükokortikoid, 30x hatékonyabb > kortizol • Hosszú hatástartam. Éjféli teszt: 1 mg (1.5/2 mg: nem kül.) • LDDST: 6 ó-ként 0.5 mg 2 nap: szenzitivitás: 99%, specificit: • 98% vs éjféli teszt: 88% (álpoz.). Cut off érték: 50 nmol/l. • Egyesek javaslata: amb gyakorlatban is az LDDST végzendő • Máj enzim induktorok: • carmamazepin (Neurotop,. Stazepin, Tegretol...) • phenobarbital (Sevenal, Sevenaletta) • phenytoin ( Diphedan Epanutin) • rifampycin (Rifamed, Rizazid) • redukálják a DEX szintet: értékelhetetlen vizsgálat

26. Kis/nagydózisú DEX szuppresszió: Ép: kis dózis: kortizol < 50 nmol/l. Hypophysaer Cushing kór: Kis dózis: elégtelen szuppresszió; Nagy dózis: min. 50%-os szuppresszió; Ectopiás ACTH szindróma: nagy dózis sem szupprimál

27. CRH teszt I. Cushing szindróma • Releasing hormon tesztek: hipofízis betegség esetén a még funkcionáló mirigyrész nagyságának megállapítása • CRH teszt alkalmazás: Cushing-kór és ectopiás Cushing-szindróma elkülönítésében: • Cushing-kór többsége: ACTH, kortizol nagymértékű növekedése vs. Ectopiás Cushing-szindróma: általában nincs változás 100 µg iv. 30 sec. Vérvétel (ACTH, kortizol): -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120p. Mellékhatás: arc kipirulás, fémes szájíz, ritkán hipotónia • oCRH (USA) vs. hCRH (USÁ-n kívül; Mo: Ferring, corticorelin). oCRH hatékonyabb. Ok? CRH binding protein miatt gyorsabb hCRH clearance

28. hCRH-ra ACTH, kortizol • Cushing kór: emelkedik • Ectopiás ACTH szindróma: nem változik

29. CRH teszt II. Cushing-szindróma • Értékelés: ACTH: -15 p és 0 p, ill. 15 p és 30 p átlaga Poz ACTH válasz: > 35%, >50%, >105%, > 2x alapérték Szenzitivitás: 70/85/87/93%, specificitás: 100%(nincs álpozitív) Értékelés: kortizol: -15 p és 0 p átlaga, illetve 15-30, 30-45, 45-60 p átlaga • Poz. kortizol válasz: > 14%, >20%, >50%, >560 nmol/l Szenzitivitás: 50/67/85/91%; Specificitás: 88/100%

30. CRH teszt III. Cushing-szindróma • Igen jó az ACTH dependens Cushing-szindrómák (Cushing-kór, ectopiás ACTH-szindróma) elkülönítésében • A kritériumok -függenek a CRH fajtájától -nem kidolgozottak! • Legjobb: CRH és nagy dózisú DEX teszt egyaránt való elvégzése

31. Cushing kór: CRH után centrális/perifériásACTH arány > 3 (2). Intersinus arány >1.4: vmely oldal mellett

32. Sinus petrosus inferior vénás vérvétel • ACTH excessus hypophysis eredetének igazolására • Mko. sinus petrosus inf. és egy perifériás véna: ACTH meghatározás; a legjobb diagnosztikus eljárás • 100 µg o/h CRH iv. Vérvétel: -5, 0, 3, 5, 10 perc Vérminta: jo. és bo. sinus petrosus inferior és perif.véna • Cushing kór: • bazális hányados > 2 és/vagy • CRH utáni hányados >3 (mások: >2) • Specificitás 100%, szenzitivitás 96% Szövődmény: vérzés (ritka), neur. tünetek (igen ritka) Oldaliság lokalizálására: ha a 2 oldal közti arány >1.4, a dg-s pontosság: bazális: 76%, CRH után: kissé jobb

33. ITT: hypothalamus-hyp-mv tengely • Reggeli kortizol • < 100 nmol/l: teljes ACTH hiány gyanú • > 450 nmol/l: ACTH hiány valószínűtlen • 100-450 nmol/l: rezerv vizsgálat (ITT) • Ha szubnormális válasz, de bazális kortizol> 250 nmol/l, nem kell folyamatos szteroid pótlás, csak betegség, műtét esetén; kell szteroid kártya. • Többi beteg: kell szubsztitúció

34. Centrális hypadrenia; CRH teszt és ACTH-t növelő egyéb peptidek • CRH: • Szekundaer hypadrenia: nincs ACTH, kortizol válasz • Tercier (hypothalamics)) hypadrenia: késői válasz • Vazopresszin; Növeli: • -ACTH-t • -CRH ACTH-t kibocsátó hatását • Corticotrop-vasopressin receptorokra hat • Hexarelin Valószínűleg a vazopresszin szekréción keresztül hat

35. Metopiron teszt • Kortizol bioszintézis utolsó lépéséért felelős enzim gátlása • Rövid teszt: éjfélkor 25-30 mg/kg, másnap 08.00 órakor vérvétel: 11-Desoxycortisol (11-DOC-ol), ACTH, kortizol • ACTH rezerv meghatározásra (hypopituitarismus: nincs ACTH válasz) • Cushing kór dg (ritkán): normális (11-DOC-ol >7µg/dl.) ACTH > 150 pg/ml, kortizol < 138 nmol/l) v. hiperaktív 11-DOC-ol, ACTH válasz. Ectopiás Cushing szindróma: csökkent válasz. Addison is csökkent 11-DOC-ol válasz, de ott magas ACTH! Cushing kór - ectopiás Cushing szindr. diff.: specificitás 100%, szenzitivitás 71% (sok álnegaív!) • Felejthető vizsgálat!!!

36. TSH adenoma I. • TSHoma: mérhető TSH, emelkedett fT3, fT4;30%-ban normális TSH. Ok? Fokozott biológiai aktivitás?Tumor által szekretált TSH biológiai/immunológiai aktivitás arány lehet normális, csökkent vagy emelkedett fAS/TSH moláris arány >1. Ok: fAS fokozott szekréciója vagy kevert TSH-fAS adenoma • TRH teszt: nincs TSH emelkedés; gyakorlat: lehet emelk. nincs fAS emelkedés • Diff dg: pajzsm hormon reziszt: TRH-ra van TSH emelk. • Octreotid teszt: 100 µg sc. Vérvétel: 0, ½, 1, 3, 4, 8, 12 óra TSHoma: gyakorlatilag mindig TSH csökkenés, nadir: 8ó

37. TSH adenoma II. • T3 szuppresszió (dinamikus teszt) 80/100 µg (Berlin Chemie 50 µg tbl) 8-10 napon át. • TSHoma: TSH-t nem gátol. Jó szenzitivitás, • specificitás Kontraindikáció: időskor, ISZB • T3 analóg tetrajódecetsav (TRIAC) per os • terápiás alkalmazás (saját esetek): nem vált be

38. TRH terhelés • Gonadotropinoma kórismézése Ép: TRH-ra nincs LH, FSH, alegység emelkedés. Gonadoatropinoma: előzőek, főleg LHß-alegység emelkedés • Pozitív válasz: emelkedés > 50%. • PRL rezerv kimutatása! (HypoPRLaemia) • GH válasz: acromegalia: paradox emelkedés

39. Releasing hormon (RH) teszt súlyos szövődménye • Hypophysis macroadenoma spontán bevérzés nem ritka • RH ritkán okozhat macroadenoma apoplexiát, • GnRH, GnRH analóg gyakrabban > TRH (heves fejfájás...) • Mechanizmus: Érrendszerre kifejtett direkt hatás? • 1 héten belül elvégzett dekompressziós műtét javítja a látásélességet (88%), látóteret (92%), oculom. paresist (100%) és az átmeneti vagy végleges trop hormon hiányt • Következtetés: macroadenoma esetén a RH teszt kockázatos. Miután opus mindenképpen, a teszt elvégzése felesleges, ill. gondos egyéni mérlegelést igényel; főleg időskor, cardio- cerebrovascularis betegség: fokozott elővigyázatosság! • Műtét után a teszt szükséges, a visszamaradt ép hypophysis bevérzése valószínűtlen

40. TRH terhelés • TSH rezerv vizsgálatára. 200 µg iv. TRH • Indikáció: hipofízis TSH és hypothalamicus TRH hiány • differenciálás; Szekunder hypothyreosis: nincs dg-s értéke. • Kombinálható GnRH teszttel • Fekve végzendő. Mellékhatások: átmeneti hipertónia, • hányinger, kipirulás, vizelési inger. TSH meghatározás: 0, 20/30, 60 perc. Ép válasz: • TSH > 3.4/4.0 mE/l-re emelkedik; TSH emelk. > 2,0 mE/l • 20/30 perces érték > 60 perces érték • Hypophysaer hypothyreosis: alacsony FT4, TSH nem emelk.Hypothalamicus „ : 60p >20/30p TSH (mindig kóros)

41. GnRH/Decapeptyl teszt • GnRH/Decapeptyl (tartós hatású GnRH) javallata: • Potenciális gonadotrop hiány megerősítése: LH/FSH • rezerv kimutatására. Ciklus (ha van) 3-10. napján. • Vérv.: GnRH: 0, 15, 30, 60, 120p. Decapept.: 0, 2, 4, 6, 8ó • Hypophysaer hypogonadismus: LH/FSH válasz elmarad; • hypothalamicus-hypophysaer hypogonadismus diff-ra nem megbízható. Maximális válasz: 15-60 perc között • Gonadotropin hiány: [alacsony/normális FSH, LH] • Ffi: alacsony tesztoszt, GnRH-ra nincs FSH/LH emelkedés • Nő: amenorrhoea, alacsony E2, nincs FSH/LH emelkedés • (Clomiphen-re sincs). Lehet TRH-val ITT-vel együtt. • Egyes szerzők: nincs dg-s értéke; Javallat: pulzáló GnRH • th előtt (infertilitás) a gonadotrop rezerv megállapítására