DIABETES INSIPIDUS

1. DIABETES INSIPIDUS Vasopressine=antidiuretic hormone Synthesis and actions

2. Neuhyophisis Is derived from nervous tissue and forms a complex with anterior hypothalamus. Hypothalamus: a. supraoptic and paraventricular nuclei that are formed of neurons which produce vasopressin and oxitocin. b. Supraoptico hypophiseal tract on which those two hormones are transported linked to their specific transporter proteins: neurophysin 1 and neurophysin 2. Both hormones are also found in the central nervous system where they are functioning as neuromodulators of different behaviors (memory, sexual behavior. Vasopressin also controls stress-related ACTH secretion

4. Hormones’ structure • Vasopressineand oxitocineare small peptides with 9 amino acidsproduced by neurons of the anterior hypothalamus and stored in the posterior pituitary from where they are liberated under specific stimuli. • Specific stimuli increase mRNA for hormones synthesis. • Vasopressin stored within posterior pituitary is enough for a regular liberation for 30-50 day or for intense liberation for 5-10 days

5. Biologia moleculară a vasopresinei şi oxitocinei • Suportul genetic pentru vasopresina –neurofizină şi oxitocină-neurofizină • Genele pentru VP si OC sunt situate la om în tandem pe cromoyomul 20. Fiecare genă are 3 exoni şi codifică un precursor cu moleculă mare care contine: • Molecula semnal care este VP sau OC • O zonă moleculară situată în zona medie a moleculei denumită neurofizina. Neurofizina 1 este legată de OC şi neurofizina II de VP şi • O zonă terminală denumită co- pepptin

7. Reglarea expresiei genei pentru vasopresină se efectuează la nivelul transcripţional promoterului genei. Stimularea expresiei genei se realizează de către AP1, AP2 şi CREB Exprsia genei este inhibată de receptorul pentru glucocorticoizi Expresia genei pentru VP poate fi reglată la nivel posttranscriţional. Lungimea cozii poli A a ARN mesager pentru VP creşte răspunsul VP la deprivarea hidrică şi stabilitatea ARN pentru VP.

8. Sinteza eliberarera si metabolismul Vasopresinei • Sinteza vasopresinei are loc la nivleul neuronilor magnoscelulalri din nucleul paraventricular. • După sinteza hormonului nativ partea carboxiterminală este glicozilată şi impachetată în vezicule secretorii • Veziculele migrează pe axonii neuronilor magnocelulari unde are loc clivarea prohormonului prin endopeptidaze si stabilizarea hormonului matur împreună cu neurofizina II • VP şi neurofizina II formează granule secretorii care sunt depozitate în neurohipofiza. Rezerva de VP a neurohipofizei este de 30-50 de zile pentru eliberarea în ritm normal şi la 5-10 zile pentru eliberarea în cantităţi mari • Pentre elibererea hormonului în circulaţie intervine impusul secretor dat de nucleul supraoptic, impula care creşte influxul intrecelular de Ca în celulele de stocare ale neurohipofizei , granulele secretorii fuziionează cu memebrana axonului neuronal şi granulele de secreţie sunt eliberate în circulaţie

12. Fiziologia vasopresinei VP este element cheie in reglarea balanţei hisro-electrolitice prin efectele sale renale directe, dar are şi efecte indirecte cardio-vasculare Receptorii de vasopresină Există trei subtipuri de receptori de vasopresină Toţi au o structură apropiată, cu 7 domenii transmembranare şi sunt cuplaţi cu proteina G Gena pentru receptorul V2 este situată pe cromozomul Xq.28

14. Receptorul V2 de vasopresină

16. Receptorul de vasopresină V2

21. Vasopresina si controlul apei • VS prin receptorii specifici şi prin intermediul aquaporinelor permit crecerea apei libere de la nivelul tubului colector care conţine urină hipoosmolară către medulara renală în care este menţinut un mediu hipertonic prin reabsorbţia electroliţilor . Reabsorrbţia este permisă de aquaporine. Sunt descrise 13 aquaporine dintre care 8 sunt localizate la nivel renal la om. (AQP1-4, AQP6-8) AQ sunt trasnportori pasivi si sunt divizate în canale care sunt pori de trasposrt pasiv pentru apă şi aquagliceroporine care pot transporta alte molecule mici: glicerol şi uree. Toate aquaporinele formează tetraheterdimeri fiecare dintre aceştia acţionând ca transportori independenţi pentru apă.

22. Vasopresina si controlul apei • AQP1 este exprimată la nivelul membranei baso-laterale a tubului proximal şi părţii descendente a ansei lui Henle şi facilitează reabsorbţia izotonică a apei. Mutaţia AQP1 determină imposibilitatea de conservare a apei. • AQP2 este exprimată pe supafaţa luminală a tubului colector şi determină transportul activ al apei libere mediată de VP prin receptorii VP2. • Diureza maximă apare când nivelul VP ste de 0.5 pmol/L . Pe măsură ce nivelul VP creşte există o relaţie care poate fi exprimată printr-o curbă sigmoidală între nivelul VP şi osmolalitatea plasmatică cu maxim de osmolalitate urinară care corespunde unei concentraţii de VP de 3-4 pmol/L • Ulterior chiar dacă nivelul VP creşte nu se obţine o antidiureză continuă datorită regării joase a nivelului receptorilor VP şi a aquaporinei 2 • VP are şi alte efecte asupra nefronului: reducerea fluxului sanguin în medulară, stimularea transportului activ al ureii în tubul colector , stimularea concnetraţiei de sodiu în interstiţiu cu menţinerea hipertonicităţii medularei.

24. Reglarea secreţiei de VP • Reglarea osmotică. Osmoreceptorii sunt situaţi la nivelul nucleului circumvalar, iar neuronii secretori de VP au propriii lor osmoreceptori • Osmolalitatea plasmatică este cel mai puternic reglator al secreţiei de VP. Meacanimsul setei şi secreţai de VP deetrmină menţinerea osmolalităţii în limite normale : 284 to 295 mOsmol/kg • Relaţia dintre osmolalitate şi secreţia de VP are 3 caracteristici: • există un prag sau “set point” pentru secreţia de VP • relaţia dintre osmolalitatea plasmatică şi VP este liniară • peste o osmolalitate prad de 284 mosm/L VP începe să crească • Există variaţii individuale între pragul osmotic de eliberare a VP şi variaţii ale sensibilităţii la VP • Situaţii în care relaţia liniară între VP şi osmolalitate nu mai funcţionează: • ingestia de lichide suprimă rapid secreţia de VP prin reflexe cu punct de plecare în orofarine • sarcina este asociată cu reducerea pragului pentru elibererea de VP • nivelul plasmatic al VP creşte cu cârsta, ca şi răspunsul la VP la nivel renal. Vârstnicii prezintă o modificare a senzaţiei de sete, reducerea aportului de lichide, incapacitatea de excreţie a apei libere şi reducerea capacităţii de concentrare a urinii • Modificările legate de vîrstă predispun la aparişia hipo sau hipernatremiei

25. Reglarea secreţiei de VP Baroreglarea vasopresinei Reducerea volumului de lichid circulant determină eliberarea de VP prin activarea unor mecanisme neuronale cu punct de plecare la nivelul atriului drept şi venelor mari. Hipotensiunea determină eliberarea de VP prin reflexe pornite de la arcul aortic şi sinusul carotidian (nervii IX şi X - nucleul tractusului solitar- nucleii supraoptic şi paraventricular). O scădere cu 5-10 % a presiunii arteriale set necesară pentru activarea eliberării de VP. Eliberarea VP prin mecanismul baroreceptorilor este exponenţială, spre deosebire de cea determinată de osmoreceptori. Atrial natriuretic peptide (ANP) inhibă, şi norepinephrine creşte eliberarea de VP determinată de baroreceptori Eliberarea de VP poate fi determinată de senzaţia de greaţă şi manipularea viscerelor

27. Alte efecte ale VP Efecte cardio-vasculare Este mediat prin receptorii V1. si important pentru menţinerea presiunii artriale în condiţiile reducerii volumului plasmatic. Efectul cel mai important este acela de a regla presiunea regională, în anumite zone Efectele vasoconstrictoare sunt selective: se produce vasococnstricţia în patul vascular renal cu redistribuţia singelui spre zone de maximă importnaţă fiziologică. Vasociatrictia mai apare şi la nivelul patului vascular splanhnic . Efecte asupra hipifizei VP este secretagogog pentru ACTH acţionând prin receptorii V1b-Rs şi acţionează sinergic cu CRH. Sunt neuroni în care VP şi CRH sunt colacalizaţi. Nivelul VP şi CRH este invers proporţional cu cel al glucocorticoizilor sugerând un fenome de feed-beck

28. Setea • Mecanismul de ingestie hidrică menţine balanţa hidroelectrolitică. Setea este reglată de osmoreceptori care sunt situaţo la nivelul organului circumvalar, regiunea AV3N din hipotalamus • Pragul mediu pentru apariţia senzaţiei de sete este de 281 mosm/L si este similar cu cel care determină descărcarea de VP • Pragul apariţiei senzaţiei de sete are variabilitate individuală. • Situaţii care perturbă mecanismul setei: • ingstia de lichide reduce senzaţia de sete • depleţia volumului extracelular detrmină stimularea etei prin mecanisme dependente de baro receptorii cardiaci care stimulează producţia intracerebrală de angiotensina II care ste puternic dipsogenă • ovulaţia si superovulaţia determină reducerea pragului dipsogen • sebzaţia de sete poate fi modificată la vârstnici

29. Diabetul insipid • Clasificare • Diabetul insipid (DI) este caracterizat prin producţia excesivă a unei urini diluate peste 3 l/ 24 de ore (>40 ml/kg/24 orela adulţi, >100 ml/kg/24 orela copii). • Poate apare prin următoarele mecanisme • Deficit de VP: diabetul insipid hipotalamic (HDI). • Rezistenţa renală la vasopresină: diabetul insipid nefrogenic • Excesul de aport hidric: diabetul insipid dipsogen (DDI). • Unele clasificări adaugă diabetul insipid din timpul sarcinii prin exces placentar de vasopresinază

30. The Wolfram (WS) sau DIDMOAD autosomal recesiv, degenerescenţă neuronală progresivă diabetes mellitus, optic atrophy surditate senzorială bilaterală. Asociază atrofie gonadală progresivă şi ataxie.Cromozomul 4p16, codifică o glico- proteină cu 890 amino-acizi glycoprotein (Wolframin) a cărei expresie este retritionată în reticulul endoplasmatic, Gena mutantă permite expresia . DI hipotalamic autosomal dominant este determinat de mutaţia recesivă in exonul 1 a genei pentru VP. Apare în copilărie si este variabil ca intensitate. Si se ascoaiză cu tulburări de creştere. Poate să se remită la maturitate

35. Investigatii Rolul investigaţiilor . • Să confirme boala • Să clasifcie boala: hipotalamic, nefrogen, dipsomanie • Să stabilească etiologia • Dupa identificarea poliuriei si excluderea hipocalcemiei, hipokaliemiei se trece la investigarea DI • Determinarea directă a vasopresinei in conditii bazale si de stimulare prin administrarea de solutii hiperosmolare sau deprivare hidrică este in principiu o metodă excelentă dar greu aplicabilă în pracică.Direct measurement of plasma VP in response to osmotic stimulation differentiates • DI hipotalamic: osmolalitate urinară sub 300mOsm/kg şi osmolalitate plasmaticăpeste 290 mOsm/kg după deshidratare; • Osmolalitatea urinară trebuie să crească peste 750 mOsm/kg după desmopressin (DDAVP). • DI nefrogen: incapacitatea de a creşte osmolalitatea urinară peste 300 mOsm/kg după deshidratare , lipsa răspunsului la DDAVP. • Diabetul insipid dipsogenic : cresterea osmolalitătii urinare, fără obţinerea unei creşteri a osmolalităţii plasmatice

38. Investigatii inagistice – in formele hipotalamice

39. Tratament • DI hipotalamic: analog de VP- DDAVP (0.1-2.0 mcg daily); sau oral (100-1000 mcg zi), în doze divizate. Exiată variaţii individuale în doza care poate permite controlul poliuriei • Efectul cel mai sever poate fi hiponatremia de dluţie

40. Tratament diabetul insipid nefrogen • In formele câştigate se îndepărtează cauza dacă ste posibil. • Alte tratamente reduc cu greu poliuria cu până la 50 % • In unele forme poate fi tentată administrarea unei doze mari de DDAVP (4 mcg im. De 2 ori pe zi.) • Diuretice tiazidicee: hidrochlorotiazida 25 mg/24 ore • Anti imflamatorii nonsteroide: ibuprofen 200 mg/24 hours.  • Reducerea aportului de sare. • Toate reduc filtrarea glomerulară şi capacitatea de diluţie a nefronului distal. • 3. Dipsogenic Diabetes Insipidus (DDI)

41. Tratament diabetul insipid nefrogen 3. Diabetul insipid dipsogenic (DDI) • Sindrom poliuric determinat de excesul de aport hidric care poate fi senul unei maladii psihice sau secundar efectului unor droguri. • Poate fi asociat cu anomalii ale percepţiei senzaţiei de sete • Prag osmotic scăzut pentru sete. • Răspuns exagerat prin sete la cresterea presiunii osmotice • Incapacitatea de a frena senzaţia de sete la o osmolalitate normală • 20 % dintre pacienţii cu schozofrenie au polidipsie prin proces neclarificat

42. HIPONATREMIA

43. SIADH

44. SIADH

45. SIADH

46. SIADH

47. SIADH

48. SIADH

49. HIPONATREMIA INDUSĂ DE EXERCIŢIU • Efortul de enduranţă reduce fluxul plasmatic renal, creste secretia de VP in timp ce atleţii se hidratează uneori ăn exces cu lichide care nu conţin sodiu si dezvoltă hiponatremie. • Situaţia poate să se coplice prin hiperhidratare in cazul unui colaps la efort maxim • Atleţii in această situaţie cresc in greutate in timpul efortului • Atletii trebuie sfătuiţi să ingere numai cantitatea de fluide pe care o impune senzaţia de sete

50. Sindromul nefrogenic de antidiureză inadecvată • Mutaţia cu pierderea funcţiei receptorului V2 renal pentru VP determină diabetul insipid nefrogenic x-linked • Recenta a fost descrisă mutaţia activanţă constitutivă a receptorului V2 pentru VP care permite activarea receptorului în absenţa ligandului cu antidiureză şi hiponatremie persistentă. - Nephrogenic syndrome of Inappropriate antidiuresis • Fenotipul a fost descris iniţial la copii de sex masculin , dar ulterior s-a văzut că sindromul poate deveni evident la adult. Sindromul este deasemeni legat de cromozomul X • Prevalenţa sindromului nu este cunoscută, dar de vreme ce 10 % dintre subiecţii cu tablou de secreţie inadecvată de VP au nivel nedetectabil de vasopresină, acest sindrom poate fi atribuit mutaţiei activante a receptorului de vasopresină.