Doença de Depósito de Cadeia Leve

1. Doença de Depósito de Cadeia Leve Juliana C Ferreira R4 Nefrologia Faculdade de Medicina de Botucatu UNESP

2. MIDD – doença por depósito de imunoglobulina monoclonal • LCDD – doença de depósito de cadeia leve • HCDD – doença de depósito de cadeia pesada • LCDD/HCDD – doença mista Doença sistêmica decorrente da superprodução e deposição extracelular de proteínas de imunoglobulinas monoclonais Mieloma Múltiplo ocorre em: • 5% amiloidose AL • 40-50% dos casos de MIDD • >90% casos de nefropatia dos cilindros

3. Depósito de proteínas anômalas • Mutações podem transformar cadeias leves solúveis em precipitados insolúveis • Razões para o acometimentorenal são multifatoriais e não completamente elucidadas • Fatores específicos protéicos, fatores do paciente, o próprio tumor • Estudos in vitro de seqüência de aminoácidos de Ig nefrotóxicas demonstraram dois tipos diferentes de cadeia leve monoclonal Cadeias leves glomerulopáticas – células mesangiais Cadeias leves tubulopáticas – túbulo proximal e distal • Síndrome de fanconi: Igs monoclonais formam cristais no interstício capazes de induzir intensa resposta inflamatória • Nefropatia dos cilindros: Igs monoclonais se precipitam com as proteínas de Tamm-Horsfall (THP), levando a obstrução tubular e leakage do conteúdo tubular para o interstício

5. Light-chain related nephropaties

6. LCDD x Amiloidose AL Amiloidose: fibrilas derivadas da região variável das cadeias leves LCDD: região constante das imunoglobulinas

7. LCDD • 80% dos casos: cadeia κappa • Depósitos granulares • Não formam fibrilas • Não se coram pelo vermelho-congo ou tioflavina • Não estão associados com a proteína P amilóide • Patogênese não está totalmente clara • Células mesangiais produzem fator de crescimento β que estimula produção de proteínas da matriz, como colágeno tipo IV, laminina e fibronectina Glomeruloesclerose

8. Renal damage mechanisms in LCDD

9. > 45 anos • Discrasia de células B: 2/3 pacientes • Mieloma múltiplo (40-50% casos) • MM sem LCDD: recidiva após quimioterapia - LCDD • Macroglobulinemia de Waldestrom • linfoma • Gamopatias monoclonais essenciais • Produção excessiva de cadeias leves monoclonais • Deposição em vários órgãos • Cardíaco • Hepático • gastrointestinal • Envolvimento renal: proteinúria, HAS, insuficiência renal, hematúria (30-67%) • Síndrome nefrótico em mais da metade dos casos Sintomas iniciais

10. Diagnóstico • Diagnóstico exige alto grau de suspeita • Cadeias leves monoclonais podem estar presentes no sangue ou urina de forma intermitente e em baixas concentrações • 15 - 40% dos pacientes não tem desordem linfoplasmocitária demonstrável, mesmo quando seguidos por período de 2–17 anos

11. Alterações histológicas • Glomeruloesclerose nodular em 50% dos nefróticos e 25% dos não nefróticos • Alterações mesangiais em 10% • Microaneurismas nos capilares glomerulares • Lesões glomerulares compatíveis com membranoproliferativa • Imunofluorescência: padrão linear difuso de deposito de cadeia leve de um único isotipo (80% kappa); complemento ausente • Capilares glomerulares • Nódulos • Cápsula de Bowman • MBT • Diferenciais da glomerulesclerose nodular: • nefropatia diabética, amiloidose, crioglobulinemia

12. High-power view of the granular, amorphous deposits typical of light chain deposition disease, on the endothelial aspects of the glomerular basement membrane. These deposits have indistinct borders, are mottled, and occur both in the glomerular basement membranes and the mesangium and tubular basement membranes (transmission electron microscopy; original magnification x40,000). Glomerular capillary loop, mesangial staining, and linear tubular staining are characteristic of light chain deposition disease. Either kappa or lambda light chain paraprotein may cause light chain deposition disease, although kappa more commonly is the culprit (antibody to kappa light chain, immunofluorescence; original magnification x200).

13. The characteristic appearance of light chain deposition disease by light microscopy is that of a nodular glomerulosclerosis, which strongly resembles diabetic nephropathy, as in this case (periodic acid-Schiff stain; original magnification x400). Although nodular glomerulosclerosis is the typical appearance of light chain deposition, minor degrees of mesangial expansion may be the only manifestation as in this case. There is mesangial matrix and cellularity increase without distinct nodule formation (periodic acid-Schiff stain; original magnification x400).

14. Prognóstico • Incerto • Média de sobrevida de 18 meses desde o diagnóstico • Melhor que amiloidose primária (AL) • Causa de morte: doença cardíaca ou complicações infecciosas • A sobrevida de 1 ano em hemodiálise é de 20% • Poucos pacientes transplantados com sobrevida a longo prazo foram descritos • Já relatada recorrência no rim transplantado

15. Tratamento • Quando a quimioterapia é iniciada precocemente, nota-se diminuição da progressão da IRC, aumento da sobrevida, dimunuindo as mortes por causas extra-renais e pela desordem linfoplasmocitária • Desaparecimento de lesões nodulares e dos depósitos de cadeias leves • Melphalan e prednisona: estabiliza ou melhora função renal • Sem bons resultados quando creatinina >4 • HDT: VAD + Tx de medula óssea ou de stem cells