Farmakokinetika

1. Farmakokinetika Farmakokinetika se zabývá studiem procesů absorpce, distribuce, metabolizmu a exkrece léčiv a jejich vztahem k farmakologickým (terapeutickým a toxickým) účinkům léčiv. „Co organizmus dělá s léčivem“

2. Farmakokinetické procesy léčivo v místě podání ABSORPCE, PRESYSTÉMOVÝ METABOLIZMUS A EXKRECE léčivo ve tkáních , léčivo v systémovém oběhu léčivo v místě účinku DISTR. DISTRIBUCE DISTRIBUCE ELIMINACE METAB. EXKRECE

3. Farmakokinetika a farmakodynamika určují časový průběh účinku (nástup, intenzitu, trvání účinku) účinek vs. konc. konc. vs. čas účinek vs. čas

4. Farmakokinetika - matematický popis osudu léčiva v organizmu • Farmakokinetické techniky jsou využívány k matematickému popisu časové závislosti pohybu léčiva v organizmu prostřednictvím naměřených koncentrací léčiva ve snadno dostupných tělních tekutinách (nejčastěji krev a moč). • Cílem těchto postupů je získat informaci o množství léčiva, které se z místa podání dostalo do systémového oběhu (biologicky dostupná část dávky) a o rychlosti, s jakou je léčivo z organizmu eliminováno.

5. Farmakokinetika - matematický popis osudu léčiva v organizmu • Farmakokinetiké údaje (závislost koncentrací na čase) je následně využita k předpovědi (predikci) koncentrací v závislosti na velikosti dávky, intervalu podávání a po opakovaném podávání léčiva. • Stejně důležitým úkolem je individualizace dávky, tj. výběr vhodné dávky a způsobu podávání pro konkrétního nemocného, tj. s přihlédnutím k farmakokinetickým specifikám (vliv věku, pohlaví, onemocnění …)

6. Farmakokinetika - matematický popis Důležitými nástroji k dosažení těchto cílů jsou farmakokinetické proměnné = farmakokinetické parametry, které získáme pomocí farmakokinetické analýzy průběhu koncentrací léčiva v čase po podání. Farmakokinetické parametry využijeme k modelování (predikci) časového průběhu koncentrací léčiva po podání v závislosti na dávce a cestě podání a k návrhu vhodného dávkového schematu tak, aby koncentrace léčiva byly optimální.

7. konc. AUC (area under the curve) Cmax Tmax čas od podání Závislost koncentrace léčiva v plazmě na čase od podání

8. Cíle přednášky Popis farmakokinetických procesů absorpce, distribuce, metabolismu a exkrece ve vztahu k farmakokinetickým parametrům. Výklad základních farmakokinetických principů a objasnění jednotlivých FK parametrů včetně jejich praktického významu pro dávkování léků.

9. Farmakokinetické parametry • zdánlivý distribuční objem Vd • celková clearance CL • biologický poločas eliminace t1/2 • rychlostní konstanta absorpce ka • biologická dostupnost F • vazba na bílkoviny plazmy - volná frakce fu

10. Jak měříme rozsah distribuce léčiva ? Většinou nepřímo pomocí koncentrací léčiva v krvi a vypočtením zdánlivého distribučního objemu (Vd). Přímé metody na měření tkáňových/orgánových koncentrací léčiva jsou výzkumného charakteru (gamascintigrafie, NMR, PET, mikrodialýza).

11. Hodnotu zdánlivého distribučního objem léčiva zjistíme nepřímo pomocí jeho koncentrace v krvi. Stanovení objemu nádrže po rozpuštění známé dávky indikátoru: koncentrace 1 mg/l dávka 10 mg C = dávka / Vd Vd = dávka / C Vd = 10 l koncentrace

12. Jaký je distribuční objem léčiva (Vd) ? vazba na aktivní uhlí: 10 mg c= 2 mg/l V=10/2 V= 5 l bez vazby: 10 mg c= 20 mg/l V=10/20 V=0.5 l 0.5 l 0.5 l Objem V = množtví léčiva / koncentrace v kádinceLéčiva jsou distribuována ze systémové cirkulace nerovnoměrně do tkání, kde mohou být mnohem vyšší koncentrace než v krvi, a to především u lipofilních léčiv (digoxin, amiodaron). Zdánlivý distribuční objem je pak velmi vysoký.

13. Zdánlivý distribuční objem léčiva (Vd) Definice:Zdánlivý distribuční objem je objem, ve kterém by se muselo léčivo homogenně distribuovat, aby bylo dosaženo stejné koncentrace léčiva jako v krvi (v plazmě).

14. Zdánlivý distribuční objem léčiva (Vd) • Nejde o skutečný objem v orgamizmu ale o matematický vztah mezi celkovým množstvím léčiva v organizmu a jeho koncentrací v krvi (plazmě). Vd nemůže být nižší než objem krve (plazmy) ale pro některá léčiva může značně převyšovat objem celkové tělesné vody. Vd = množství léčiva v organizmu koncentrace v krvi (plazmě) Jednotka: jednotka objemu (l, l/kg hmotnosti)

15. Intravenózní podání léčiva, které se rovnoměrně distribuuje v celém objemu tělesné vody Vd=dávka/cpl Vd=Vcelkové těl. vody Vd= 0.6 L/kg hm. Dávka = cpl.Vd . hm Tuk !!! 0,2-0,35 L vody na 1 kg hmotnosti

16. Vd vyjadřujeme v poměru k tělesné hmotnosti a hodnotíme ve vztahu k fyziologickým tělesným objemům celková tělesná voda: 0.6 l/kg ICT: 0.4 l/kg ECT: 0.2 l/kg plazma: 0.04 l/kg (l/kg) Vd 0.6 distribuce z krve do ECT i ICT (metotrexát) Vd 0.1-0.3 distribuce z krve do ECT (gentamicin a jiná polární léčiva) Vd 0.05 léčivo zůstává intravaskulárně (heparin) Vd>>0.6 distribuce z krve do ECT i ICT+ vysoké koncentrace ve tkáních (amiodaron 300 l/kg)

17. Mikrodialýza: přímé měření tkáňových koncentrací perfúzní roztok dialyzát obsahující léčivo tkáň obs. léčivo

18. Jak zjistíme Vd z průběhu koncentrací ? Vd = dávka / C0h později: Vd = (dávka-elimin.) / Cth C0h=D/Vd

19. Využití Vd: 1/výpočet nárazové dávky léčiva DN: známe Vd a cílovou-terapeutickou koncentraci CT , kterou chceme rychle dosáhnout:DN = Vd . CT Pro jinou než intravenózní cestu podání je nutné vzít v úvahu biologickou dostupnost F.

20. Využití Vd: Příklad:J.K.(hm=90 kg)máme podat tobramycin pro pneumonii vyvolanou Gram-negativními kmeny. Terapeutická konc. je 4 mg/l a Vd tobramycinu VD =0.2 l/kg. Jakou podáme nárazovou dávku ND ? ND = VD. hm . terap. koncentrace = 0.2 . 90 . 4 = 72 mg

21. Využití Vd: 1) 2) Odhad množství toxické látky v organizmu v soudním lékařství množství látky v organizmu = Vd . Caktuálně změřená

22. Využití Vd: 3/ Posouzení efektivnosti hemoperfuze nebo dialýzy při odstraňování léčiva (látky) z organizmu. Velký distribuční objem znamená současně malý podíl dávky (celkového množství) v krvi, takže hemoperfúze a hemodialýza jsou málo účinné.

23. Rychlost eliminace léčiva z organizmu Rychlost eliminace je celkové množství léčiva (hmotnostní jednotky - mg, látkové množství - mol) odstraněné z organizmu za jednotku času. Eliminační děje pro většinu léčiv v rozsahu jejich terapeutických dávek probíhají podle kinetiky prvního řádu.

24. Rychlost eliminace Pro ilustraci eliminace podle kinetiky prvního řádu mějme následující modelový případ: Léčivo bylo podáno i.v. injekcí (i.v. bolus). V různých časech po podání byly odebírány vzorky krve na stanovení koncentrace léčiva. Eliminace podle kinetiky prvního řádu se projeví charakteristickou křivkou poklesu koncentrace v závislosti na čase po podání.

25. Eliminace podle kinetiky 1. řádu dávka 100 mg, V =10 L, 10 d C = dávka/Vd = 10 mg/L 0 7.5 5 konc. (mg/L) 5 2.5 2.5 1.25 0.625 0 0 2 4 6 8 10 čas od podání(h) dC/dt = - ke . C(t) C(t) = C0 . e- ke . t ke ….rychlostní konstanta eliminace Rychlost poklesu koncentrace (tangenta) je v každém okamžiku úměrná koncentraci a s klesající koncentrací se snižuje.

26. Eliminace podle kinetiky 1. řádu dávka=100 mg, V =10 L, 10 d =dávka/Vd = 10 mg/L C 0 7.5 5 konc. (mg/L) 5 2.5 2.5 1.25 0.625 0 0 2 4 6 8 10 čas od podání (h) monoexponenciální pokles: C(t) = C0 . e- ke . t poločas eliminace t1/2 = 0.7/ke C= C0 / 2 t= t1/2 = ln(2) / ke = 0.693/ ke za 4 poločasy od podání: pokles na 6% počáteční konc.

27. Jak zjistíme hodnotu kel (a t1/2) z průběhu koncentrací? C(t) = C0 . e- ke. t ln(C)=ln(C0)- ke.t t1/2 = 0.7/ke směrnice = - ke čas (h)

28. 1 2 3 4 5 čas Kinetika eliminace 0-tého a 1. řádu konc. 10 10 2 8 8 2 5 6 6 2 2.5 4 4 1.25 2 2 1 2 3 4 5 čas

29. Celková clearance (CL) Definice: Celková clearance léčiva je podíl rychlosti eliminace léčiva z organizmu (všemi cestami) a jeho koncentrace v krvi (plazmě). CL = rychlost eliminace [mol/h] C [mol/l] jednotka: objem/čas [l/h] , vztahuje se k tělesné hmotnosti nebo povrchu těla [l/h/kg, l/h/m2]

30. Základní vztah mezi farmakokinetickými parametry CL, Vd a t1/2: Rychlostní konstanta eliminace říká, jak rychle klesá koncentrace léčiva v krvi. Hodnota kel = 0,1 odpovídá poklesu na 1/10 počáteční koncentrace za 1 h. Součin (kel . C) je množství léčiva léčiva eliminované za 1 h z 1 litru krve. Součin (Vd . kel . C) je množství léčiva léčiva eliminované za 1 h z organizmu (mezi krví a tkáněmi je rychlá distribuční rovnováha): rychlost eliminace z organizmu = Vd.kel. CClearance = rychlost eliminace z organizmu / C Clearance = Vd . kel = Vd . 0.7 / t1/2

31. Celková clearance (CL) Celková clearance má aditivní charakter. Je součtem clearancí všemi eliminačními cestami: CL = CLRENÁLNÍ + CLJATERNÍ+ CLPLICNÍ +…jiné renální + nerenální

32. Lineární farmakokinetika Lineární farmakokinetika (kinetika 1. řádu): Pro většinu léčiv je clearance v rozsahu terapeutických dávek (koncentrací) konstantní. Eliminace nepodléhá saturaci. Rychlost eliminace je přímo úměrná koncentraci a konstantou úměrnosti je clearance. Stoupá-li koncentrace, stoupá rychlost eliminace a naopak. rychlost eliminace = CL . koncentrace v krvi

33. rychlost el. Nelineární farmakokinetika(saturabilní, závislá na koncentraci nebo dávce) Rychlost eliminace se s rostoucí koncentrací zvyšuje méně než proporcionálně, až dosáhne maximální možné hodnoty. Dále se nezvyšuje. rychlost eliminace = Vmax . C /Michaelis- Menten/ Km + C CL = Vmax /(Km + C) CL s rostoucí koncentrací léčiva klesá. (etanol, fenytoin, teofylin) C

34. Jak zjistíme hodnotu celkové clearance z průběhu koncentrací léčiva po jednorázovém podání? CL=dávka/AUC (Area under the curve, plocha pod křivkou koncentrace -čas) Získá se jako součet lichoběžníků - grafická integrace.

35. Jak zjistíme hodnotu celkové clearance z průběhu koncentrací při kontinuální infúzi? Css rychlost podávání = rychlost eliminace CL=rychlost inf. /Css čas

36. Využití clearance: 1/ celková clearance určuje velikost ustálené koncentrace léčiva (Css) při kontinuálním nebo opakovaném podávání léčiva (i.v. infuze a podávání per os) rychlost dávkování = rychlost eliminace = CL . Css i.v. infuze: Css = rychlost infuze / CL per os: Cavss = (F. D / t) . CL t ..dávkovací interval

37. Kontinuální i.v. infúze o rychlosti 100 mg léčiva/h čas (h)

38. Opakované podávání léčiva intravenózně - princip superpozice.

39. opakované perorální podávání busulfanu v intervalu 6 h č. dávky 1 2 3 4 5 6 7 8 1.0 c maxss 0.8 c 0.6 avss plazmatická koncentrace (mg/l) 0.4 c minss 0.2 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 čas od zahájení podávání (h)

40. Využití clearance: 2/ celková clearance a cílová terapeutická koncentrace v ustáleném stavu umožňují výpočet potřebné rychlosti dávkování (udržovací dávky): rychlost dávkování = CSS,cílová . CL rychlost dávkování ….. rychlost i.v. infuze (mg/h) ……F. D / d. interval (mg/h)

41. Využití clearance: 3/ Numerická hodnota celkové clearance a jejích dvou nejdůležitějších komponent (jaterní a renální)umožňují porovnat úlohu dvou nejdůležitějších orgánů a možný vliv poškození jater a ledvin na rychlost eliminace a tím i dávkování.

42. Jaterní clearance CLh Q… průtok krve v. portae : 1.5 L/min, Q . Cin JÁTRA Q . Cout Rychlost eliminace (extrakce) = Q. (Cin-Cout) CLh= Rychlost eliminace / Cin = Q . (Cin-Cout)/ Cin CLh= Q . E / extrakční poměr

43. Jaterní extrakční poměr (E) E = (Cin-Cout) / Cin A/ léčiva s vysokou jaterní extrakcí:Cout  0, E  1 (>0.7) po perorálním podání jsou extrahována játry, nejsou dostupná v systémovém oběhu. Označujeme to jako vysoký efekt prvního průchodu játry (first-pass effect). Po proniknutí do systémového oběhu je eliminace játry limitována průtokem krve játry (maximální clearance= Q. 1 = Q). B/ léčiva s nízkou jaterní extrakcí:Cout  Cin , E  0 (<0.3) malý efekt prvního průchodu, dobrá biologická dostupnost po perorálním podání. Rychlost eliminace (poločas eliminace) je citlivá na inhibici a indukci metabolizmu.

44. Efekt prvního průchodu játra tělo srdce střevo

45. Efekt prvního průchodu játra tělo srdce střevo

46. Efekt prvního průchodu játra tělo srdce střevo

47. Efekt prvního průchodu játra tělo srdce střevo

48. Efekt prvního průchodu játra tělo srdce střevo

49. Jaterní extrakční poměr některých léčiv nízký (<0.3) diazepam fenylbutazon teofylin tolbutamid warfarin vysoký (>0.7) lidokain propoxyfen propranolol verapamil střední: chinidin

50. Renální clearance CLR QR ….. GFR 80 - 120 ml/min QR CP LEDVINY VU , CU , MOČ (V rychlost toku moče, l/h) rychlost eliminace (exkrece) = VU . CU CLR = rychlost eliminace / CP= VU . CU/ CP