APLIKASI KLINIS FARMAKOKINETIKA

1. APLIKASI KLINIS FARMAKOKINETIKA Downloaded from: www.moko31.wordpress.com

2. Definisi : • Farmakokinetikklinikadalahdisiplinilmu yang menerapkankonsepdanprinsipfarmakokinetikpadamanusia, bertujuanuntukmerancangaturandosissecara individual sehinggadapatmengoptimalkanresponterapeutikobatserayameminimalkankemungkinanefeksampingnya

3. Sub Pokok Bahasan • Therapeutic Drug Monitoring (TDM) • RancanganAturanDosis (DDR) • KonversiDosis (IV Infuske Oral) • PenetapanDosis • PengaturanDosisPadaPediatrikdanGeriatrik • PengaturanDosisPadaKondisiPenyakittertentu

4. INTRODUCTION RANCANGAN DOSIS YANG TEPAT, Keberhasilandalamterapiobattergantungkepada RANCANGAN ATURAN DOSIS Kapan ya saya bisa pulang?! merupakansuatuupayamencapaikonsentrasiobat optimum padareseptor Variasi individu dalam farmakokinetik dan farmakodinamik PENILAIAN DAN PEMANTAUAN KLINIK YANG TEPAT I-DDR TDM SULIT !

5. Apakahsemuadosisobatperludi-individualisasi? • Tidaksemuaobatmemerlukanpengaturandosis yang kakusecaraindividu • Banyakobatmempunyaibataskeamanan yang besar (menunjukkantherapeutic window yang lebar), sehinggaindividualisasidosis yang ketattidakdiperlukan. • (FDA) telahmenyetujuiadanyaklasifikasiobat “over-the-counter (OTC)” dimanamasyarakatdapatmembelinyatanparesepdaridokter. • Beberapatahunterakhir, banyakobatresepsepertiloratidine, omeprazole, naproxen, nicotine patches, telahdisetujui FDA sebagai OTC.

6. Untukobat-obat yang relatifamandanmempunyairentangkemanandosis yang luasseperti : • penicillin, • cephalosporin, • tetracycline, dosisantibiotiktidakditetapkansecaraketattetapilebihdidasarkankepadapenilaianklinisdariseorangdokteruntukmempertahankankonsentrasiefektif plasma diatas MEC.

7. I-DDR padaobatdengan TW yang sempit? Untukobat-obatdenganTW sempit : • digoxin, • aminoglycosides, • antiarrhythmics, • anticonvulsants, • danbeberapaantiasmasepertitheophylline, maka I-DDR sangatpenting !

9. Tujuanpengaturanrancangandosispadaobat-obattersebut : • aman • tetapdalamrentangterapetik • tidakmelampaui MTC • tidakjatuhdibawahsuatunilaikritikdarikonsentrasiminumumdimanaobattidakefektif. (tidakdibawah MEC) C MTC MEC t

10. Untukalasanini, obatdi-individualisasikansecarahati-hatiuntukmenghindarifluktuasikonsentrasiobatdalam plasma yang disebabkanolehvariasi inter-subyekdalamproses ADME obat. • Untukobat-obatsepertiphenytoin yang mengikutiPK Nonlinier, padakonsentrasiterapetikobatdalam plasma makasuatuperubahankecildalamdosisdapatmenyebabkanpeningkatan yang sangatbesardalamresponterapetikyang membawakemungkinanterjadinyaefeksamping

11. Pemantauankonsentrasiobatdalam plasma BERMANFAATapabilaterdapathubunganantarakonsentrasi plasma denganefekklinikyang diharapkanatauantarakonsentrasi plasma denganefeksamping. • Untukobat-obat yang manakonsentrasiobatdalam plasma danefekkliniktidakberhubungan, makapemantauanobatdilakukanterhadap parameter farmakodinamiklainnya. Contoh, clotting time dapatdiukursecaralangsungpadapasienterapiantikoagulanwarfarin.

12. Untukpasienasma, bronchodilator-albuterol, yang diberikansecarainhalasidiberikanmenggunakaninhaler dosis-terukur. • DalamKhemoterapikanker, pengaturandosisuntukpasien individual dapattergantungkepadabesarnyaefeksampingdankemampuanpasiendalammentolerirobattersebut. • Untukobat-obat yang mempunyaivariabilias intra dan inter subyek, penilaianklinisdanpengalamandenganobattersebutdiperlukanuntukmenentukandosis yang tepatbagipasien.

13. “Therapeutic Drug Monitoring” • Rentangterapetiksuatuobatadalahtaksiran rata-rata darikonsentrasiobatdalam plasma yang amandanberefekpadakebanyakanpasien. • KlinisiharusmenyadaribahwaRentangterapetik yang dipublikasikanpadaintinyamerupakankonsepkemungkinandanseharunyatidakpernahdinyatakansebagainilai yang absolut.

14. Contoh, RT yang diterimauntuktheophyllineadalah10–20 g/mL. • Beberapapasienmenunjukkantandaintoksikasiteofilinsepertieksitasi CNS dan insomnia padakadar serum dibawah 20 g/mL, sedangkanpadapasienlainnyamalahmenunjukkanefekterapipadakadar serum dibawah 10 g/mL.

15. Rentangterapetikdariobat-obat yang umumnyadipantau

16. Dalampemberianobat-obat yang potenkepadapenderita, sudahseharusnyamempertahankankadarobatdalam plasma beradadalambatas yang dekatdengankonsentrasiterapetik. • Berbagaimetodefarmakokinetikdapatdigunakanuntukmenghitungdosisawalatauuntukaturandosis. • Biasanya, aturandosisawaldihitungsecaraempirikataudiperkirakansetelahmempertimbangkandenganhati-hatifarmakokinetikaobat yang diketahui, kondisipatofisiologikpenderitadanriwayatpenggunaanobatdaripenderita.

17. TDM diperlukankarena : TDM : kegiatanmenilairesponspenderitaterhadapaturandosis yang dianjurkan • perubahanantarpenderitadalamhalabsorpsi, distribusidaneliminasiobat (intersubject variability) • perubahankondisipatofisiologikpenderita makadibeberaparumahsakittelahditetapkanadanyapelayananpemantauanterapetikobat

18. Fungsidaripelayanan TDM : • Memilihobat. • Merancangaturandosis. • Menilairesponspenderita. • Menentukanperlunyapengukurankonsentrasiobatdalam serum. • Menetapkankadarobat. • Melakukanpenilaiansecarafarmakokinetikkadarobat. • Menyesuaikankembaliaturandosis. • Memantaukonsentrasiobatdalam serum. • Menganjurkanadanyapersyaratankhusus.

19. Pemilihanobat • Pemilihanobatdanterapidenganobatbiasanyadilakukanolehdokter. Akantetapibanyakpraktisiberundingdenganfarmasisklinikdalammemilihprodukobatdanmerancangaturandosis. • Pemilihanterapidenganobatbiasanyadibuatatasdasar : • diagnosis fisikpenderita, • adanyaberbagaimasalahpatofisiologikpadapenderita, • riwayatpengobatanpenderitasebelumnya, • terapiobat yang bersamaan, • alergiataukepekaan yang diketahui, • danaksifarmakodinamikobat.

20. RancanganAturanDosis • Setelahobat yang tepatdipilihuntukpenderita, adasejumlahfaktor yang harusdipertimbangkanpadawaktumerancangaturandosisterapetik. • Pertama, pertimbanganfarmakokinetika yang umumdariobat yang meliputiprofilabsorpsi, distribusi, daneliminasipadapenderita. • Kedua, pertimbanganfisiologipenderitasepertiumur, beratbadan, jeniskelamin, dan status nutrisi.

21. Ketiga, setiapkondisipatofisiologiksepertitidakberfungsi-nyaginjal, penyakithati, dankegagalanjantungkongestive, dipertimbangkankarenadapatmempengaruhiprofilfarmakokinetik normal obat. • Keempat, hendaknyadipertimbangkan "exposure" penderitaterhadappengobatan yang lain ataufaktor-faktorlingkungan (sepertimerokok) yang mungkinjugadapatmengubahfarmakokinetik yang umum.

22. Terakhir, rancangan aturan dosis seharusnya mempertimbangkan sasaran konsentrasi obat pada reseptor penderita yang meliputi berbagai perubahan kepekaan reseptor terhadap obat.

23. PenilaianResponsPenderita • Setelahsuatuprodukobatdipilihdanpenderitamenerimaaturandosisawal, praktisihendaknyamenilaisecaraklinikresponspenderita. • Jikapenderitatidakmemberikanreaksiterhadapterapiobatseperti yang diharapkan, makaobatdanaturandosishendaknyaditinjaukembali. • Aturandosishendaknyaditinjaukembalitentangkecukupan, ketelitian, dankepatuhanpenderitaterhadapterapiobat. • Praktisihendaknyamenentukanperluatautidakkonsentrasiobatdalam serum penderitadiukur. • Dalambanyakkeadaankeputusanklinikdapatmenghindariperlunyapengukurankonsentrasiobatdalam serum.

24. PengukuranKonsentrasiObatdalam Serum • Sebelumcuplikandarahdiambildaripenderita, praktisihendaknyamenetapkanapakahdiperlukanpengukurankonsentrasiobatdalam serum. • Dalambeberapahalresponspenderitatidakdapatdikaitkandengankonsentrasiobatdalam serum. • Sebagaicontoh, alergidan rasa mualringantidakdapatdikaitkandengandosis.

25. Sebagianbesaranggapan yang dibuatolehpraktisimenyatakanbahwakonsentrasiobatdalam serum berkaitandenganefekterapetikdan/atauefektoksikobat. • Untukbanyakobat, studikliniktelahmenunjukkanbahwaadasuaturentangefektifterapetikdarikonsentrasiobatdalam serum. • Olehkarenaitu, pengetahuantentangkonsentrasiobatdalam serum dapatmenjelaskanmengapaseorangpenderitatidakmemberikanreaksiterhadapterapiobat, ataumengapapenderitamengalamisuatuefek yang tidakdiinginkan. • Sebagaitambahan, praktisimungkininginmenjelaskanketelitiandariaturandosis.

26. Padapengukurankonsentrasiobatdalam serum, suatukonsentrasitunggaldariobatdalam serum dapattidakmenghasilkaninformasi yang bergunakecualikalaufaktor-faktor lain dipertimbangkan. • Sebagaicontoh, aturandosisobat yang meliputibesarandanjarakpemberiandosis, rutepemberianobat, sertawaktupengambilancuplikan (puncak, palungataukeadaantunak), hendaknyadiketahui.

27. Dalam banyak hal cuplikan darah tunggal tidak mencukupi oleh karena itu beberapa cuplikan darah diperlukan untuk menjelaskan kecukupan aturan dosis. • Dalam praktek, konsentrasi palung serum lebih mudah diperoleh daripada cuplikan puncak atau C∞av selama pemberian dosis ganda.

28. Sebagaitambahan, mungkinadaketerbatasandalamhaljumlahcuplikandarah yang dapatdiambil, keseluruhan volume darah yang diperlukanuntukpenetapankadar, danwaktuuntukmelakukananalisisobat. • Praktisi yang melakukanpengukurankonsentrasi serum hendaknyajugamempertimbangkanbiayapenetapankadar, risiko, danketidaksenanganpenderita, dankegunaaninformasi yang diperoleh

29. Penetapan Kadar Obat • Spesifitas . • Ketepatan • Linearitas • Ketelitian • Kepekaan • Stabilitas

30. SPESIFISITAS • Spesifisitashendaknyaditetapkandenganpercobaanmelaluibuktikromatografikbahwametodeituspesifikuntukobat. • Metodehendaknyamenunjukkanbahwatidakadagangguanantarobat, metabolit-metabolitobat, danzat-zat endogen ataueksogen. • Sebagaitambahan, standar internal hendaknyadapatdipisahkansecaralengkapdanmenunjukkantidakadanyagangguansenyawa-senyawa lain. • Penetapankadarsecarakolorimetrikdanspektrofotometrikbiasanyakurangspesifik. • Gangguandarizat lain dapatmemperbesarkesalahanhasil

31. Kepekaan • Kepekaanadalahkadar minimum yang dapatterdeteksiataukonsentrasiobatdalam serum yang dapatdiperkirakansamadengankonsentrasiterendahobatyaitu 2-3 kali gangguan "latar ' belakang" (background noise). Kadar minimum yang dapatdiukur (MQL) adalahmetodestatistikuntukpenentuanketepatanpadakadarterendah

32. LINEARITAS • Penetapankadarharusmenunjukkanlinearitas yang sesuaidenganmenggunakankonsentrasistandar yang dikerjakandengancaratertentu, mencakuprentangkonsentrasi yang tidakdiketahui yang diprakirakan. • Linearitasmenunjukkanhubunganproposionalantarakonsentrasiobatdanresponsinstrumen (signal) yang dipergunakanuntukmengukurobat

33. KETEPATAN. • Ketepatanberkaitandenganvariasiatau "reproducibility" data. • Ketepatanpengukuranhendaknyadiperolehmelaluipengukuranulang (replikasi) dariberbagaikonsentrasiobatdanmelaluipengukuranulangkurvakonsentrasistandar yang disiapkansecaraterpisahpadahari yang berbeda. • Kemudiandilakukanperhitunganstatistik yang sesuaidaripenyebaran data, sepertistandarpenyimpanganataukoefisienvariasi.

34. KETELITIAN • Ketelitianmenunjukkanperbedaanantarahargapenetapankadar rata-rata danharga yang sebenarnyaataukonsentrasi yang diketahui. • Konsentrasikontrolobatdalam serum (yang diketahui) hendaknyadisiapkanolehseorangteknisibebas yang menggunakantekniksedemikianrupauntukmemperkecilberbagaikesalahandalampenyiapannya. • Cuplikan-cuplikanini, yang meliputikonsentrasiobat "nol", ditetapkankadarnyaolehteknisi yang ditugaskanuntukmenelitidenganmenggunakansuatukurvakonsentrasiobatstandar yang sesuai.

35. STABILITAS. • Konsentrasiobatstandarhendaknyadipertahankandalamkondisipenyimpanan yang samasepertihalnyakondisicuplikan serum yang tidakdiketahuidanditetapkankadarnyasecaraperiodik. • Penelitianstabilitashendaknyaberlanjut paling sedikitwaktunyasamasepertiwaktu yang diperlukanuntukpenyimpanancuplikan yang diteliti.

36. Cuplikan serum yang diperolehdarisubjekpadasuatupenelitianobat, hendaknyaditetapkankadarnyabersama-samadengan minimum tigacuplikan serum standar yang mengandungkonsentrasiobatstandar yang telahdiketahui, dan minimum tigacuplikan serum kontrol yang konsentrasinyatidakdiketahuiolehanalis.

37. Cuplikankontrolinihendaknyadidistribusikansecaraacaksetiaphari. • Cuplikankontrolhendaknyadiulangidua kali untukmenilaiketepatandalamsatuhari, danketepatanantarhari yang satudengan yang lain. • Konsentrasiobatdalamtiapcuplikan serum didasarkanataskurvastandar yang dibuattiapharipenetapankadar.

39. PENILAIAN SECARA FARMAKOKINETIK KONSENTRASI OBAT DALAM SERUM • Setelahkonsentrasiobatdalam serum diukur, ahlifarmakokinetikhendaknyamenilai data secaratepat. • Sebagianbesarlaboratoriummelaporkankonsentrasi total obat (obatbebasdan yang terikat) dalam serum. • Ahlifarmakokinetikhendaknyamengetahuirentangterapetik yang umumdarikonsentrasiobatdalam serum darikepustakaan. • Tetapikepustakaanmungkintidakmenunjukkanjikaharga-hargatersebutmerupakankadarpalungataukadarpuncak. • Lebihlanjut, penetapankadar yang digunakandalammelaporkanmetodologimungkinberbedadalamhalspesifisitasdanketepatan.

40. Hasilpenetapankadardarilaboratoriumdapatmenunjukkanbahwakadarobatdalam serum penderitalebihtinggi, lebihrendah, atausamadengankadar serum yang diharapkan. • Ahlifarmakokinetikhendaknyamenilaihasilinisecarahati-hatidenganmempertimbangkan , kondisidanpatofisiologikpenderita. • Adabeberapafaktoruntukdipertimbangkanolehahlifarmakokinetikdalammenafsirkankonsentrasiobatdalam serum.

41. Sering, data lain seperti kreatinin serum yang tinggi dan urea nitrogen darah yang tinggi (BUN) dapat membantu membuktikan alasan bahwa konsentrasi obat dalam serum yang tinggi disebabkan oleh klirens ginjal yang lambat sehubungan dengan fungsi ginjal. • Sebagai tambahan, keluhan penderita adanya rangsangan yang berlebihan dan insomnia, mungkin juga berkaitan dengan penemuan dari konsentrasi teofilina yang lebih tinggi daripada konsentrasi teofilina dalam serum yang diharapkan. • Oleh karena itu dokter atau ahli farmakokinetik hendaknya menilai data dengan menggunakan pertimbangan medik dan "pengamatan". • Keputusan terapetik hendaknya tidak didasarkan semata-mata atas konsentrasi obat dalam serum.

42. Konsentrasi serum lebihrendahdaripada yang diharapkan • Kepatuhanpenderita • Kesalahandalamaturandosis • Salahprodukobat (pelepasanterkendalisebagaipenggantipelepasansegera). • Bioavailabilitas yang jelek • Eliminasicepat • Peningkatan volume distribusi • Keadaantunaktidaktercapai • Jadwalwaktupengambilandarah

43. Konsentrasi serum lebihtinggidaripada yang diharapkan • Kepatuhan penderita • Kesalahan dalam aturan dosis • Salah produk obat (pelepasan segera sebagai pengganti pelepasan terkendali). • Bioavailabilitas cepat • Volume distribusi lebih kecil daripada yang diharapkan • Eliminasi lambat

44. Konsentrasi serum benartetapipenderitatidakmemberireaksiterhadapterapi • Kepekaan reseptor berubah (misal, toleransi) • Interaksi obat pada reseptor • Perubahan pada hepatic blood flow

45. PenyesuaianDosis • Dari data konsentrasiobatdalam serum danobservasipenderita, dokteratauahlifarmakokinetikdapatmenganjurkanadanyapenyesuaiandalamaturandosis. • Secara ideal aturandosis yang baruhendaknyadihitungdenganmenggunakan parameter-parameter farmakokinetik yang diperolehdarikonsentrasiobatdalam serum penderita.

46. Walaumungkintidakcukup data untuksuatuprofilfarmakokinetik yang lengkap, ahlifarmakokinetikharusdapatmemperolehaturandosis yang baruyang didasarkanatas data yang dapatdiperolehdan parameter farmakokinetikdalamkepustakaan yang didasarkanatas data populasi rata-rata.

47. PemantauanKonsentrasiObatdalam Serum • Dalambeberapakasus, patofisiologipenderitamungkintidakstabil, apakahmembaikataumemburuk. Sebagaicontoh, terapi yang tepatuntukkegagalanjantungkongestiveakanmemperbaikicurahjantungdanperfusiginjal, sehinggamenaikkanklirensginjaldariobat. • Olehkarenaituperlupemantauan yang berkesinambungandarikonsentrasiobatdalam serum untukmeyakinkanterapiobat yang tepatpadapenderita.

48. Untukbeberapaobatresponsfarmakologikakutdapatdipantausebagaipenggantikonsentrasiobatdalam serum yang sebenarnya. • Sebagaicontoh, waktupembekuanprotrombinmungkinbergunauntukpemantauanterapiantikoagulandanpemantauantekanandarahuntukobathipotensive.

49. Rekomendasikhusus • Padasuatuwaktukarenafaktor-faktor lain penderitamungkintidakmemberikanreaksiterhadapterapiobat. • Sebagaicontoh, penderitatidakmematuhiinstruksipengobatan (kepatuhanpenderita). • Penderitamungkinmemakaiobatsetelahmakan yang seharusnyasebelummakan. • Penderitatidakmematuhi diet khusus (misal, rendahgaram). • Olehkarenaitu, penderitamungkinmembutuhkaninstruksikhusus yang sederhanadanmudahdiikuti.

50. RANCANGAN ATURAN DOSIS • Adaberbagaimetode yang dapatdigunakanuntukmerancangsuatuaturandosis. • Padaumumnya, dosisawalobatdiperkirakandenganmenggunakan parameter farmakokinetikpopulasi rata-rata yang diperolehdarikepustakaan. • Kemudianresponsterapetikpenderitadipantaumelalui diagnosis fisikdanjikaperlumelaluipengukurankadarobatdalam serum. • Setelahpenilaiandilakukanpadapenderita, makasuatupenyesuaiankembaliaturandosisdapatditunjukkandenganpemantauanterapetikobatlebihlanjut.