Prediktivní a prognostická patologie

1. Část II Prediktivní a prognostická patologie

2. Prediktivní a prognostická patologie • Úloha v diagnostice a léčbě • Regulace buněčného cyklu – základní principy • Metodiky a požadavky • Interpretace výsledků • Klinické aplikace (část II) • Perspektivy (část II)

3. Zpřesnění diagnózy(viz. folie) • Histogeneze malignit • Fenotypizace nádorů lymfoidní řady (WHO klasifikace)

4. Stanovení prognózy a predikce u maligních tumorů • Karcinom plic • Karcinomy GIT • Karcinomy mléčné žlázy • Nádory CNS • Genitourinární karcinomy • Hematologické malignity • Ostatní

5. Karcinom plic • SCLC x NSCLC – jiná genetická cesta vývoje • Rozsáhlé delece krátkého raménka chromozomu 3 (90% SCLC, 50% NSCLC) • Mutace RB, p53 • Mutace RAS, MYC • Delece CDK4I

6. GIT - kolorektální karcinom • „model of colorectal tumorigenesis“ (Vogelstein) – vícestupňový proces • Alterace MYC, RAS, p53 • MCC (mutated in colorectal cancer) • DCC (deleted in colorectal cancer) • APC mutace (adenomatous polyposis) • Defekty opravných mechanizmů (chybné párování) – microsatellite instability (replication error –RER), protilátka HMSH1 • Genetické změny u familiárních forem kolorektálního karcinomu • APC • HNPCC (hereditary nonpolyposis colon cancer)

7. GIT - kolorektální karcinom

8. GIT – karcinom žaludku

9. GIT - ostatní • MYC, RAS • Mutace genů kódujících růstové faktory a jejich receptory (PDGF, EGF, TGF, EGFR,…) • p53 (jícen, játra), cyklin D (jícen) • Onkogenní viry!! (EBV, HBV)

10. Karcinomy mléčné žlázy • Mutace RAS, MYC • Mutace p53 • Amplifikace HER2/neu (c-erbB-2) • Mutace BRCA1,2 • Stanovení BCL-2 • Stanovení estrogenových a progesteronových receptorů • Stanovení proliferační aktivity

11. Karcinomy mléčné žlázykancerogeneze • Normální žlazka • Hyperplasie • Dysplasie (atypická lobulární/duktální hyperplasie) • Adenom • Karcinom • lobulární x duktální • sporadický x hereditární • low grade – mid grade – high grade

12. Karcinomy mléčné žlázyp53 • Sporadické formy ca.mammy • Prognostický indikátor ? • Indikátor odpovědi na terapii

13. Karcinomy mléčné žlázyAmplifikace HER2/neu (c-erbB-2) • Detekce pomocí IHS, FISH • HercepTest • Herceptin – součást terapie (chemoterapie, hormonální terapie, terapie pomocí monoklonálních protilátek)

14. Karcinomy mléčné žlázyAmplifikace HER2/neu (c-erbB-2)

15. Karcinomy mléčné žlázyAmplifikace HER2/neu (c-erbB-2)

16. Karcinomy mléčné žlázyMutace BRCA1,2, stanovení BCL-2 • BRCA 1, 2 – „care taker of genome“ • Mutace – role v rozvoji nádorů (presymptomatic testing), prognostický indikátor ? • BCL-2 – anti-apoptotický protein • Stanovení BCL-2 – vyšší exprese – lepší prognóza

17. Karcinomy mléčné žlázyStanovení progesteronových a estrogenových receptorů, stanovení proliferační aktivity – algoritmus (folie)

18. Nádory CNS • Reaktivní glióza X low grade astrocytom • P53 • Low grade astrocytom X sekundární high grade astrocytom (glioblastom) • Ki 67 • Primární glioblastom X sekundární glioblastom • molekulární genetika

19. Nádory CNS

20. Nádory močového a pohlavní systému • Karcinom čípku děložního • HPV typizace (ISH) – 16, 18, 31, 33, 35 • Karcinom močového měchýře • mutace EGFR • mutace p53 • DNA ploidie • Karcinom prostaty • Cyrokeratin basálních membrán - chybí • ER/PR status • PSA • pozn. – in vitro studie na liniích (DU 45, LNCaP, P3)

21. Genitourinární nádoryKarcinom prostaty Ck-V

22. Hematologické malignity • CD typizace (viz.folie) • Detekce chromozomálních translokací • Stanovení proteinů buněčného cyklu a apoptózy (BCL-2: folikulární lymfom x folikulární hyperplasie) • Identifikace nových chomozomálních a genových poruch (FISH, knock-out myši,…) • Testovaní in vitro citlivosti na cytostatika

23. Hematologické malignityDetekce chromozomálních translokací – BCR/ABL u CML

24. Hematologické malignityIdentifikace nových chomozomálních a genových poruch

25. Hematologické malignityIdentifikace nových chomozomálních a genových poruch

26. Ostatní aplikace • Léčba pomocí monoklonálních protilátek (folie) • Nádory dětského věku • Wilmsův tumor (gen WT1) • Ewingův sarkom • Neuroblastom (cytogenetika) • Leukemie (cytogenetika) • Familární nádory • NF1, NF2 (NF1,2 geny) • MEN 1, 2 (cytogenetika – chromozom 10, 11)

27. Ostatní aplikacecytogenetický profil dětského pacietnta s EWS – familární forma

28. Ostatní aplikace • Detekce virů • Detekce infekčních agens • Soudní lékařství • …

29. Problémy • Metodické • vhodný model • dostupnost materiálu • Interpretace • existence regulačních „sítí“ • komplementární diagnostika nebo metoda volby? • Etické • „vlastnictví“ genetického materiálu • právní validita a dopad informace resp. výsledků molekulárně biologických/patologických vyšetření (prescreening, prenatální diagnostika)

30. Prediktivní a prognostická patologie • Úloha v diagnostice a léčbě • Regulace buněčného cyklu – základní principy • Metodiky a požadavky • Interpretace výsledků • Klinické aplikace (část II) • Perspektivy (část II)

31. Perspektivy • Tissue arrays • DNA arrays • Mikrodisekce • Genová terapie