Infecções virais e padrões fenotípicos da asma Paulo Camargos

2. Infecções virais e padrões fenotípicos da asma Paulo Camargos Professor Titular, Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina Coordenador, Unidade de Pneumologia Pediátrica do Hospital das Clínicas Universidade Federal de Minas Gerais

3. vírus associados à asma aguda • papel do rinovírus no desencadeamento das exacerbações e sibilância de repetição • VSR e atopia, ovo e galinha: quem veio/vem primeiro?

4. Rinovírus: além do resfriado comum Porto Alegre 2007, 270 casos, primeiro episódio de sibilância: 60% VSR, 22% rino, 10% boca, 8% metapneumo (2ª. causa de bronquiolite) Nos países desenvolvidos estima-se que os rinovírus estejam envolvidos com 60% das exacerbações e mais prevalente que VSR Sorotipo 16 induz a recaída de sintomas de asma (e rinite), deterioração da função pulmonar e aumento da hiperresponsividade brônquica -esta última pode perdurar por semanas-. Shaller, 2006; Papadopoulos, 2007; Singh, AJRCCM 2007

5. como na asma há deficiente apresentação de antígenos virais, são igualmente deficientes as defesas que levariam à neutralização dos RV • molécula de adesão intracelular (ICAM-1) com reconhecido papel na patogênese do processo inflamatório alérgico é o receptor para a maioria dos RV • também mediado por IL-8 (recrutamento de neutrófilos), IL-16 (eosinófilos e monócitos), RANTES (eosinóflos) • estimulação de fatores angiogênicos e fibroproliferativos que levam a danos estruturais, entre eles o remodelamento • Shaller, 2006; Papadopoulos, 2007

6. Asma aguda: interrelação de citocinas com células epiteliais e leucócitos agudamente infectados por diferentes vírus respiratórios Schaller, Curr Rev Allergy and Clin Immunol, 2006

7. Asma aguda: reações desencadeadas pelo RV (citocinas) 1. efeito nas células epiteliais, 2. proliferação celular, 3. deposição de matriz de colágeno, 4. recrutamento de linfócitos para os pulmões Schaller, Curr Rev Allergy and Clin Immunol, 2006

8. Asma aguda experimental induzida por vírus: citocinas atuam no recrutamento de leucócitos Schaller, Curr Rev Allergy and Clin Immunol, 2006

9. 285 crianças acompanhadas do nascimento aos 3 anos Fatores de risco para sibilância exposição à fumaça de tabaco (OR=2.1) infecção de vias aéreas sem sibilância (OR=3.6) pelo menos um episódio de sibilância pelo VSR (OR=3.0) rinovírus (OR=10.0) outros vírus (OR=3.9) 63% das crianças que sibilaram após infecção pelo RV seguiram com sibilância no 3º. ano de vida quando comparadas com todos os outros vírus (OR=6.6) Conclusão: rinovírus foi o principal fator de risco para o desenvolvimento de sibilância em pré-escolar Lemanske RF Jr, JACI 2005

10. Prevalência de sibilância de acordo com o fenótipo Martinez NEJM 1995; Stein Lancet, 1997

11. Wheezing phenotypes and associated clinical characteristics Wilson, PRR 2003

12. Sibilância (infreqüente ou freqüente) após 5 anos associada a bronquiolite antes de 3 anos: risco aumentado até 10 anos e ausente aos 13 anos. Ajustamento para: história familiar de asma, teste cutâneo positivo, sexo, escolaridade materna, peso ao nascimento, tabagismo materno atual Como o risco de sibilância subsequente reduz , o VSR é fator de risco para a ocorrência de sibilância até 11 anos mas essa associação não é determinada por um aumento de atopia/asma atópica (mais comum em crianças mais velhas e adolescentes) Stein, Lancet 1999; Stein & Martinez , PRR 2004

13. Não há associação entre VSR e sensibilização Stein, Lancet 1999

14. História familiar de atopia ou asma não explica o aumento do risco de sintomas obstrutivos brônquicos 44 VSR versus 176 controles Sigurs AJRCCM, 2001

15. 4 estudos com controles • sibilância é relativamente comum após bronquiolite por VSR e pode persistir por 5 anos ou mais • não encontraram significância esttística quando compararam com a taxa de sibilância em controles até 5 anos de acompanhamento. • Kneyber Acta Paediatrica, 2000 • 36 casos e 45 controles hospitalizados por bronquiolite ou pneumonia por VSR antes de 2 anos, acompanhados por 18-20 anos • Infecção pelo VSR não foi fator de risco para asma ou hiperresponsividade brônquica. • Korppi, Pediatr Pulmonol, 2004

16. LBA em lactentes. Linfócitos, células epiteliais e neutrófilos mais elevados em sibilantes (WC) pós-VSR que em controles (NC); eosinófilos com elevação modesta (inflamação inespecífica) Krawiec AJRCCM 2001; Martinez PIDJ 2003

17. IL-10 inibe apresentação de antígenos, reduz resposta imune anti-VSR, contribui para sibilância recorrente e acarreta processo inflamatório ´indutor de asma´. Bont, AJRCCM 2000; Martinez, PIDJ 2003

18. Evidências genéticas: IL-8 é um potente fator quimiotático de neutrófilos (uma das células recolhidas no LBA de bronquiolite or VSR). Relação entre genótipo (polimorfismo IL-8-251) e produção de IL-8: presença do alelo 251A é associada a maior produção de IL-8, fator de risco para bronquiolite grave. Produção de IL-8 parece não ocorrer em afrodescendentes Hull Thorax 2000; Martinez, PIDJ 2003

19. bronquiolite por VSR 42 sem e 14 com sibilância Medicamentos e consultas com GP (3 anos após admissão) Control (n=77) RSVB (28) RSVW (9) beta agonista 6% 11% 44% CI 4% 4% 33% GP 5% 11% 56% • Asma, eczema, testes cutâneos e IgE: igual (controles e VSR) • Mas, 22% nos RSVW(heeze) contra 7% RSVB (crepitações) • Resultados sugerem: • Distinguir fenótipos de bronquiolite pelo VRS à admissão • características do hospedeiro determinariam o fenótipo inicial e da evolução tardia • Elphick (Everard) et al, Acta Paediatrica, 2007

20. 14/08/07 19/08/07 LSCF, 7 meses. Prematuro (32/33 sem), 2140g, O2 na incubadora por 10 dias. Aos 2 meses e meio (março), apresentou-se com ´peito cheio´, na hospitalização usou O2 e B2 agonista, sem melhora. Transferido para CTI, ali internado 7 dias, HOOD 60%, B2 e corticóide EV. Alta com prednisolona em dias alternados. Uma semana após a alta, broncoespasmo persistente: B2 inalatório, corticóide oral e beclometasona. Em 12/08/07, apresentou-se com “chieira”, micro com fenoterol em casa, sem melhora. Em 14/08, broncoespasmo grave, Sat=88%. BD + prednisolona + O2 sem reversão do broncoespasmo. Salbutamol spray de 1/1 hora, prednisolona e O2, SatO2= 96%. Em 17/08 cianose, HOOD 100% e salbutamol venoso. Transferido para CTI em 18/08, melhora do broncoespasmo após salbutamol EV. Hemograma não sugestivo de infecção bacteriana, sem eosinofilia, IgE: 185 mg/dL . Pai asmático; parentes maternos: asma; irmão, 10 anos: rinite alérgica; irmão, 8 anos: asma intermitente; nega tabagismo durante a gravidez e exposição à fumaça de cigarro.

21. Qual seria o tipo de resposta imunológica à infecção aguda pelo VSR que determinaria os efeitos tardios da infecção? Bronquiolite por VSR seria a primeira manifestação sinalizadora de fenômeno futuro independentemente dela? VRS e RV interagiriam com hospedeiro para desencadear asma no futuro? Haveria uma relação causal indireta?É a infecção grave causada pelo vírus que leva o acomentimento pulmonar duradouro ou seriam fatores que predipõem a sibilância mais tarde na vida que determinam infecção grave pelo vírus? Aborígenes canadenses têm uma das mais elevadas taxas de infecção e hospitalização pelo VSR mas baixa prevalência de asma (Openshaw, AJRCCM, 2001)

22. Estamos diante de um fenômeno multicausal (pessoas por domicílio, tabagismo durante a gravidez; passivo após a gravidez; co-infecção por diferentes vírus, etnia, fatores genéticos, etc) pois nem todas as crianças infectadas, mesmo com subtipos de VSR desenvolverão sibilância Kimpen JL & Simoes E, AJRCCM 2001: Welliver, PIDJ 2003 Como a totalidade das crianças foram infectadas nos 3 primeiros anos de vida porque parte delas desenvolve sibilância e/ou atopia? Bronquiolite seria (também) uma manifestação de indivíduos vulneráveis anatomicamente e/ou geneticamente (Ogra, PRR, 2004)? Quais seriam os fatores ambientais e do hospedeiro? (Welliver PIDJ, 2003) identificação viral também na asma aguda? Perspectivas: tratamento com drogas específicas para determinados fenótipos de asma?

23. Édipo expõe o enigma da EsfingeJean Auguste Dominique Ingres, 1808 (Louvre) Que criatura anda de quatro pela manhã, com dois pés ao meio-dia e três à noite? O homem. Na infância anda sobre as mãos e os pés, enquando adulto anda ereto e na velhice apoia-se num cajado. …Assim, em Édipo, (con)fundem-se potênciae impotência …, excelência e transgressão …, … e, por fim, saber e ignorância, … . Édipo bem decifrara o enigma da Esfinge, deslindando a alegoria do ser humano no qual se (con)fundem as três idades (infância, juventude, velhice).Francisco Murari Pires