II- Le système immunitaire en action 1- Immunité innée / Immunité acquise

1. II- Le système immunitaire en action 1- Immunité innée / Immunité acquise  Deux systèmes complémentaires et coopératifs

2. II-1- Le système du complément • Constitué d’environ 30 protéines plasmatiques • Chronologie de l’activation: 2 étapes: • - Clivages en cascade de pro-enzymes en enzymes actives aboutissant à la formation du fragment C3b qui se lie à la membrane du pathogène. • Assemblage séquentiel de protéines à la surface du microorganisme => formation du CAM • Les déclencheurs de l’activation: • Ac déjà liés à la surface du microorganisme ou complexes immuns solubles (voie classique): C1 interagit avec la région constante de l’Ac déjà lié à l’Ag et s’auto-active. • les composants pariétaux de microorganismes (voie alterne)

3. II-1- Le système du complément • Actions : • Lyse directe du micro-organisme par le CAM, • Facilitation de la phagocytose par opsonisation du microorganisme via C3b • Initiation de la réaction inflammatoire: Les cellules inflammatoires sont activées par certains fragments du complément.

4. II-1- La phagocytose • Qui ? • Macrophages • cellules dendritiques • cellules dérivées de la moelle osseuse. • Sentinelles immunologiques, phagocytaires dans les tissus, puis, migration dans les OL II où elles jouent le rôle de CPA • polynucléaires neutrophiles

5. II-1- La phagocytose • Comment ? • Reconnaissance et adhésion à la paroi ou membrane de la cellule cible • Reconnaissance directe de motifs conservés (polysaccharides,…) du microbe grâce à des récepteurs divers (TLR: Toll-like receptors) • Reconnaissance indirecte via des récepteurs à des opsonines déjà fixées sur le microbe (RFc pour les Ig et récepteur à C3b) • Ingestion => formation du phagosome • Fusion phagosome – lysosomes => Digestion (protéases + radicaux libres oxygénés toxiques) • Association des peptides issus de la digestion avec les molécules de classe II (voir apprêtement de l’Ag) • Libération extracellulaire des autres produits de digestion

6. II-1- Les cytokines de l’immunité innée • Rappel: Cytokines s.l.= protéines produites par des cellules du S.I. et ayant, entre autres, une action régulatrice sur la réponse immunitaire : Interleukines, Interférons, chemokines,… • Cytokines de l’immunité innée sont produites par les phagocytes. • 2 grands types • cytokines pro-inflammatoires (TNF-a et diverses IL) • cytokines capables d’orienter la balance TH1 / TH2 vers le pôle TH1 (IL 12 et IFN-g) Conclusion du II-1: Retrouver dans le paragraphe II-1 tous les niveaux de coopération entre immunités acquise et innée

7. II-2- De l’entrée du pathogène dans l’organisme à l’activation des lymphocytes spécifiques en cellules effectrices ou mémoire. a- Capture et apprêtement et présentation de l’antigène Cellules impliquées dans ces 3 fonctions = CPA • Maraudeurs immunologiques: capturent l’Ag dans les tissus infectés puis migrent vers les OL II pour les présenter aux cellules T naïves. • Expression CMH classe II (et I) • Exs: Macrophages, cellules dendritiques et LB

8. II-2- a- La capture de l’Ag par les CPA • 3 modes de capture: • endocytose (pour une macromolécule) • phagocytose (pour une cellule). Optimisée par opsonisation préalable • entrée « passive », contre le gré des cellules, pour les pathogènes intracellulaires (bactéries, virus). Intervention de récepteurs (gp120- CD4) • LB: Capture optimisée par l’Ig membranaire => CPA très efficace

9. II-2- a- L’apprêtement (processing) et la présentation de l’Ag Traitement chimique bloquant tout mouvement membranaire Conclusion: Un apprêtement préalable de l’Ag par la CPA est nécessaire à sa reconnaissance par les LT.

10. II-2- a- Les deux voies d’apprêtement et de présentation de l’Ag • Ag endogènes (issus de pathogènes intracellulaires): • apprêtés par le protéasome • présentés par le CMH classe I aux LT CD8 • Ag exogènes: • apprêtés par les hydrolases endo-et lysosomales • présentés par le CMH classe II aux LT CD4

11. B7 CD28 II-2- bActivation du chef d’orchestre immunitaire,le lymphocyte T CD4 auxiliaire (= LT helper) • Reconnaissance double: • Reconnaissance du complexe (CMH II – peptide du non soi) par l’ensemble TCR-CD4 = 1er signal • Reconnaissance des molécules de costimulation = 2d signal • Transduction du signal • Voie de signalisation intracellulaire = Cascade enzymatique: Phosphorylations par des PK, recrutement de protéines adaptatrices, production de 2d messagers, amplification • Réponse: Activation de gènes cibles en 3 vagues séquentielles: • Activation immédiate des gènes de facteurs de transcription => • Activation des gènes de CK et de leurs récepteurs (IL2, IL2-R, IL6, IFN-g) • Activation de gènes de molécules d’adhésion

12. II-2- bActivation des LT helper:Le rôle clef de l’IL2 Double reconnaissance => Transduction => Activation des gènes de l’IL2 et de son récepteur IL2 active prolifération et différenciation des LT Effet centuplé par l’augmentation du nombre de IL2-R Boucle auto-amplificatrice Expansion clonale du LT spécifique

13. II-2-c- La balance TH1 / TH2 et le choix du type de réponse adaptative, humorale ou cellulaire Mise en évidence de deux sous-populations de TH • Lèpre: Maladie causée par Mycobacterium leprae, pathogène intracellulaire, notamment dans les macrophages • 2 formes: • Lèpre tuberculoïde: Forme atténuée avec destruction de la plupart des mycobactéries • Lèpre lépromateuse: forme mortelle: Pathogène très abondant dans les macrophages puis les tissus périphériques. • Analyse du profil de sécrétion de CK dans les TH des 2 types de malades par Northern Blot Conclusion: 2 types de TH selon la palette de CK secrétées: TH1: IL2, IFN-g, TNF-b TH2: IL4, IL5, IL10

14. II-2-c- Chaque type de TH stimule un type de réponse adaptative Réponse à médiation humorale Réponse à médiation cellulaire

15. II-2-c- Comment se réalise le choix d’une réponse TH1 ou TH2 ? • Voie TH1: Induction intiale par IL12 puis auto-renforcement • Voie TH2: Induction par défaut puis auto- renforcement par IL4 Infection des CPA par parasites intracellulaires + - - + + Cohérence fonctionnelle: Un pathogène intracellulaire (extracellulaire) active la voie TH1 (TH2) qui stimule une réponse immune cellulaire (humorale) qui assure sa destruction.