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药物性肝损害 —— 机制、诊断和防治 第二军医大学长征医院 上海 缪晓辉 2007.7

药物性肝损害 —— 机制、诊断和防治 第二军医大学长征医院 上海 缪晓辉 2007.7.  一片思诺斯导致 ALT 升高超过 1000U  干扰素诱发重度慢性肝炎  一起由 “ 乌发丸 ” 引发的医疗纠纷  “ 龙胆泄肝丸 ” 中毒事件引发的思考. 定义： 药物性肝病损害（ drug inuced liver injury, DILI ），或称药物性肝损害，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。

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药物性肝损害 —— 机制、诊断和防治 第二军医大学长征医院 上海 缪晓辉 2007.7

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  1. 药物性肝损害 ——机制、诊断和防治 第二军医大学长征医院 上海 缪晓辉 2007.7

  2. 一片思诺斯导致ALT升高超过1000U 干扰素诱发重度慢性肝炎 一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷 “龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考

  3. 定义： 药物性肝病损害（drug inuced liver injury, DILI），或称药物性肝损害，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。 目前引起损的药物余千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2％，占暴发性肝功能衰竭中的10％～20％。

  4. 对药物性肝损害认识上存在的误区 1. 中、草药没有毒性作用； 2. 有毒的药物才会损害肝脏； 3. 药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比； 4. 药物都是在肝脏里代谢解毒的； 5. 药物可以损害肝脏，但并不严重； 6. 药物的毒性作用是可以预测的； 7. 药物性肝损害一定出现在用药后不久； 8. 药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故。

  5. 内 容 一、药物性肝损害的流行病学 二、肝脏如何处理化学物质 三、药物性肝损害的发生机制 四、药物性肝炎的诊断 五、药物性肝炎的预防 六、药物性肝炎的处理 七、甘草酸制剂的护肝作用

  6. 一、药物性肝损害的流行病学

  7. 药物性肝病的发生率 据报道900多种药物和化学毒素以及越来越 多的中草药可引起药物性肝病 药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40% 全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3-9% Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.

  8. 法国Sgro等19972000调查81301例居民 每年14 /100,000位居民发生DILI • 其中12% 需要住院，6 %死亡 发病率是每年上报DILI的16倍 但仍然可能低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455.

  9. 几种药物引起肝病的发生率 药 物 姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514

  10. 药源性肝损 国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热

  11. 一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害 其它肝炎90％ 其它肝炎60％

  12. 美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50％ 50% 死亡 药物性25％

  13. 药物性肝病的易患因素(1) Michael F.Sorrell 主编Schiff‘s Diseases of the Liver第九版2003

  14. 药物性肝病的易患因素(2) Michael F.Sorrell 主编Schiff‘s Diseases of the Liver第九版2003

  15. 二、肝脏如何处理化学物质

  16. 肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理” 为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”？

  17. I相反应 • 药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH • 代谢产物通常无活性 • 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外 • II 相反应 • 进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物 • 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸 药物的代谢转化

  18. 1相药酶—细胞色素P450(CYP450) CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶 家族 ——例：CYP1 亚家族——例：CYP3A4 同功酶——例：CYP2C2 CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌 人体内肝细胞中CYP450含量最高，其他组织细 胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等

  19. 1相药酶—细胞色素P450(CYP450) CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线 粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质 参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A 对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等 P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化， 羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素

  20. 1相药酶—细胞色素P450(CYP450) CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质 CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物 影响P450活性的因素： 食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病 遗传因素 CYP450具有遗传多态性

  21. 2相药酶—结合反应酶 2相药酶的主要作用为结合反应 参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程 2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 化学结合分高能力和低能力两组： 高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等

  22. 三、药物性肝损害的发生机制

  23. 直接毒性作用 不再使用了的“毒药”，如：锑剂 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、 斑蝥 无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市

  24. P450 亲电子基团 自由基 氧自由基（O2） 膜破坏 释出溶酶体酶 肝细胞 大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合 药物 损害肝细胞结构和功能 Ca++自稳机制 膜泵系统 线粒体 细胞骨架破坏 细胞死亡 诱导脂质过氧化 释出酶类

  25. 直接毒性作用特点 可预测性 剂量依赖性 首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常 是固定和短暂的 暴露人群中肝损伤发病率高 在实验动物模型上可复制 代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化 碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷

  26. “间接”毒性作用 药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒, 或者相反 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积

  27. P450诱导剂（药） P450抑制剂（药） “增毒”CYP450 药物毒性减弱 药物毒性更强

  28. P450诱导剂（药） P450抑制剂（药） “减毒”CYP450 药物毒性更强 药物毒性减弱

  29. “间接”毒性作用 药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒, 或者相反 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积

  30. 免疫“毒性”作用（1） 特点： 1.不可预测性； 2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族 集聚现象； 3.与用药剂量和疗程无关； 4.在实验动物模型上常无法复制； 5.具有免疫异常的指征； 6.可有肝外组织器官损害的表现。

  31. 免疫“毒性”作用（2） 依据： 1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现”； 2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有 药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞； 3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等。

  32. 免疫“毒性”作用（3） 典型药物性肝炎—氟烷肝炎 ： 1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎； 2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般 在用药后的28天内出现肝损， 3.女性和过度肥胖者易发； 4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、 肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种 肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1、GRP94等 5.在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性 抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有 这种抗体。

  33. 四、药物性肝损害的诊断

  34. 药物性肝损伤的临床类型 急性肝细胞损伤 胆汁淤积型 慢性肝炎 肝血管病变 脂肪肝 肝磷脂病 肉芽肿性肝炎 肝脏肿瘤 特发性门脉高压

  35. 病史： 用药史。重要的是使用了何种药物，而不 完全是使用药物的时间、剂量、给药途径 等。用药史的定位时间不得小于6个月 过去史，尤其是药物过敏史 其他变态反应性疾病史（过敏体质者）

  36. 临床表现： 肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、 黄疸，等 可有发热 可有皮疹：典型和非典型的药物疹 重型肝炎的表现 其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应

  37. 辅助检查： 肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、 GGT、ALP，其他 外周血嗜酸性粒细胞计数可升高 血清中非特异性抗体阳性 肝活组织检查： 肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有 大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物 性肝炎的诊断。 关于药物激发试验

  38. 基本条件 有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特 异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、 数月，长则1年以上 排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于 2~3周后开始逐步下降，并于30天内不再上升， 其他血清肝功能指标亦应有所改善

  39. 参考条件 • “肝外系统”表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴 结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断 • 血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%) • 免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑 • 制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性 • 药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的 • 区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯 • 性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉 • 芽肿性肝炎等 • 偶尔因再次给药，迅速激发病变复发

  40. 引起肝损伤的化学药物

  41. 常见损害肝脏的中草药（部分） • 苦楝子 • 苦楝皮 • 贯众 • 钩吻 • 及己 • 黄药子 • 藤黄 • 大风子 • 常山 • 薄荷 • 棉花子 • 喜树 • 马桑叶 • 冬青叶 • 地榆 • 雷公藤 • 昆明山海棠 • 千里光 • 苍耳子 • 艾叶 • 蓖麻子 • 一叶秋 • 油桐子 • 黑面叶 • 相思子 • 望江南子 • 野百合 • 鱼藤 • 合欢皮 • 猪屎豆 • 小柴胡汤 • 麻黄 • 大白屈菜 • 石蚕属植物 • 金不换 • 阔叶灌丛叶 • 鼠李糖 • 番泻叶 • 芫花 • 土荆芥 • 萱草根 • 丁香 • 天花粉 2000年版中国药典

  42. 诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。然后进行全面分析，综合判断，符合上述基本条件者可以作出初步诊断，如再加上参考条件中任何2项者可以确诊。诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。然后进行全面分析，综合判断，符合上述基本条件者可以作出初步诊断，如再加上参考条件中任何2项者可以确诊。

  43. 几个需要重视的临床问题 1. 关于药物性肝炎“潜伏期”的问题； 2. 药物性肝炎在“不明原因肝损害”中的比例； 3. 药物引起的重型肝炎； 4. “药物熱”与药物性肝炎的发热表现； 5. 肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等； 6. 滥用药物的现状与后果； 7. 药物配置过程中的外泄与药物的危害； 8. 特殊工种的流行病学意义。

  44. 五、药物性肝损害的预防

  45. 药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？ 如何预防？ 预防策略： 1.仔细询问药物过敏史； 2.选择性用药； 3.药物配伍艺术； 4.减少同时使用的药物的种类。

  46. 不容忽略的几个问题 药物大多数是在肝脏代谢 药物间的相互作用的不可预测 药物的直接损害作用 药品制剂的纯度

  47. 预防性使用“保肝”药的几个特殊情况： 1.抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物； 2.抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用； 3.器官移植后使用抗排异药物； 4.长期使用降糖药； 5.长期使用治疗甲亢的药物。 抗菌药？镇静安眠药？

  48. 六、药物性肝损害的处理

  49. 处理原则： 1.确定是否需要停止使用导致肝损害的药物； 2.在合并用的情况下，尽可能明确肝损害药物； 3.合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药； 4.重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行 肝移植； 5.慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。

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