Kerusakan Mikrobial dan Preservasi Produk Farmasetik

1. KerusakanMikrobialdanPreservasiProdukFarmasetik

2. Stability of drugs • Stability: is the capacity of a drug product to remain within specifications established to ensure its identity, strength quality and purity. • Instability may cause - Undesired change in performance, i.e. dissolution/bioavailability - Substantial changes in physical appearance of the dosage form - Causing product failures

3. Factors affecting Stability 1- Environmental factors - Temperature - Light - Oxygen - Moisture - Carbon dioxide 2- Drugs or excipients in the dosage form • Particle size of drug • pH of the vehicle 3- Microbial contamination 4- Trace metal Contamination 5- Leaching from containers

4. Types of stability studies: ۞Physical ۞Chemical ۞Microbiological

5. Microbiological stability • Microbiological stability implies that: The formulation has not suffered from any microbiological attack and is meeting the standards with respect to lack of contamination/sterility.

6. Suatu produk dianggap “memenuhi kebutuhan” harus memenuhi standar kualitas seperti: • Purity • Potency/strength • Identity • Bioavailability/delivery • Labeling/packaging • Physical performance (including aspects that influence adherence and acceptability

7. Macam cacat yang menyebabkan penurunan kualitas produk (USA)

8. Kekurangan dalam aplikasi Good Management Practices (GMP) di USA (2004-2005)

9. SALAH SATU CONTOH MASALAH PADA PRODUK FARMASI

10. Pedoman WHO dalam GACP • GACP: Good Agricultural and Collection Practices for Medicinal Plants

11. Good Management Practices 1. Quality System 2. Facility & Equipment 3. Materials 4. Production 5. Laboratory Controls 6. Packaging & Labeling

12. BAGAIMANA MENILAI?? Company History ⇓ Products ⇓ Plant Tour ⇓ Document Review ⇓ Observations

13. CONTOH KEGIATAN PADA INDUSTRI FARMASI

15. Microbiological stability Sources of Microbial Contamination:

16. Sources of Microbial Contamination

17. To prevent contamination to the formulation during storage • suitably designing the containers (2) usually using single dose containers (3) sticking to proper storage conditions (4) adding an antimicrobial substance as preservative.

19. Metode yang didasarkan pada kultur kualitatif • Tujuan: menentukan kehadiran mikroba spesifik • Metodenya meliputi: pengkayaan dan perbanyakan (amplifikasi), seleksi dan konfirmasi • Untuk memenuhi legalitas, deteksi organisma yang hidup (viable) perlu dilakukan

20. Mikroba Indikator • Diperlukan test untuk menentukan kualitas mikrobiologis atau keamanan jika kehadirannya diduga menjadi salah satu penyebab kerusakan atau keracunan • Tingkat kehadiran mikroba mungkin menunjukkan kualitas atau nilai keseluruhan dari obat atau produk farmasetikal • Diperlukan pencarian tindakan yang efektif untuk mengendalikannya

21. Mikroba indikator ideal • Dijumpai dan terdeteksi pada produk pada kualitas yang diukur • Pertumbuhan dan jumlahnya memiliki korelasi negatif dengan kualitas • Mudah dideteksi dan dihitung, dan mudah dibedkan dengan mikroba lainny • Dapat dihitung jumlahnya dengan cepat • Pertumbuhan harus tidakterpengaruh oleh komponen bahan atau mikroba lain dalam produk

22. Contoh mikroba indikator • S. aureus dan Pseudomonas (nasal sprays) • Candida, Burkholderia, Clostridium dan Pseudomonas spp.(inhalants) • Salmonella, E. coli, Pseudomonas, dan Burkholderia (cairan obat tanpa pengawet yang diberikan lewat mulut), • S. aureus, Klebseilla dan Pseudomonas (untuk obat luar/ luka) • Candida dan S. aureus untuk produk obat vaginal • Clostridium untuk obat luar/luka pada “nipple”

23. Spesies mikroba dan asal-usul

25. Contoh untuk Ps. aeruginosa • Pengkayaan menggunakan media Fluid soybean-casein digest broth (FSCDB), pengkayaan selektifnya dalam Cetrimide agar dan penapisan konfirmasinya menggunakan Pseudomonas Agar untuk deteksi fluorescein dan pyocyanin. • Konfirmasi juga dapat dilakukan dengan soybean-casein digest broth yang diinkubasi pada suhu 41 - 43° C.

26. Contoh untuk S. aureus • Pengkayaan pertama dengan FSCDB, pengkayaan selektif dengan media Vogel-Johnson, Mannitol Salt dan Baird-Parker agar. • Dapat pula pengkayaan selektif menggunakan Tetrathionate Bile Brilliant Green broth dan konfirmasi dengan Baird-Parker agar.

27. Contoh untuk Clostridium • Tindakan selektif dilakukan dengan pemanasan 80oC selama 10 menit, dilanjutkan pengkayaan selektif pada, Reinforced medium dan konfirmasi dengan Columbia agar pada kondisi anaerob.

28. Contoh untuk C. albicans • Pengkayaan pertama dengan FSCDB, pengkayaan selektif menggunakan Sabouraud Dextrose agar dan konfirmasinya menggunakan Cornmeal agar dan Chlamydospore agar.

29. Pengendalian/kontrol kontaminan • Personalia/manusia merupakan sumber utama mikroba pada ruang bersih yang terdisain baik sehingga pengaturan kelembaban relatif dan suhu akan menentukan tingkat pencemaran, suhu yang ideal yaitu 20 - 25°C dan kelembaban relatif 30 - 65% . • Angka kuman:

30. Apakah yang dimaksud water activity (Aw)? Aw = the vapor pressure of a solution at °C________ the vapor pressure of pure H20 at the same °C Aw diukur sebagai keadaan air untuk keperluan reaksi biokimiawi mikroba dan enzimatik

31. Bagaimana kisaran nilainya? • Aw 0 (tulang kering)— Aw 1.00 (air murni). • Diekspresikan sebagai fraksi desimal dari keseimbangan kelambaban relatif ( equilibrium relative humidity; ERH) dari suatu bahan tertentu. • Contoh water activity terbaca 0.91 berarti sama dengan (ERH) 91%.

32. Bentuk preservasi • Pengaturan Aw di bawah kebutuhan mikroba • evaporasi • Freezing • Pengeringan • Penggaraman • Perendaman dalam garam • Penambahan gula

33. Materi yang cenderung menurunkan aktivitas air (Aw) : • glikol (PEG, propylene glycol) • alkohol • Gula-gula (sorbitol, high fructose corn syrup) • kalsium dan garam sodium • gliserin • gums (xanthan) • protein

34. Bakteri pencemar farmasetik, kosmetik dan toiletry berkisar Aw 0.91 — 1.00 • Pseudomonas • Burkholderia • Alcaligenes • Salmonella • Serratia • Shigella • Enterobacter • Proteus • Escherichia • Klebsiella

35. Kebutuhan Aw yeast Aw 0.62 — 0.92 -Saccharomyces -Candida -Torulopsis -Zygosaccharomyces (osmophilic) Kebutuhan Aw jamur benangAw 0.61— 0.94-Penicillium-Cladosporium-Aspergillus

36. Kebutuhan Aw beragam mikroba • Escherichia coli —0.95 Aw • Pseudomonas aeruginosa —0.97 Aw • Pseudomonas fluorescens —0.94 Aw • Staphylococcus aureus —0.86 Aw • Aspergillus niger —0.77 Aw • Cladosporium herbarum -0.88 Aw

37. Bentuk-bentuk preservasi Pengeringan dan desikasi Tekanan osmotik tinggi dengan menambah gula atau garam Menurunkan pH Penambahan preservatif : penambahan asam-asam organik: – asam propionat, benzoat, asam sorbat nitrat sulfur dioksida Iradiasi

39. Preservatives used in pharmaceutical preparations:

40. Preservatives used in pharmaceutical preparations:

41. PARABEN • Paraben merupakan ester-ester asam p-hidroksibenzoat (p-hydroxybenzoic acid) • Senyawa-senyawa tersebut yaitu Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, utylparaben • Merupakan senyawa pengawet untuk pangan, kosmetik dan produk farmasetik untuk mencegah dekomposisi atau kerusakan akibat aktivitas mikroba • Banyak digunakan karena toksisitasnya terhadap manusia rendah dan efektif sebagai antimikroba terutama jamur dan yeast

42. Dalam kosmetik paraben digunakan pada konsentrasi rendah 0,01 – 0,3%.

44. MP:Methylparaben, EP:Ethylparaben, PP:Propylparaben, BP:Butylparaben Aalto,T.R., Firman,M.C., Rigler,N.E., p-Hydroxybenzoic acid esters as preservatives , J.Am.Pharm.Assoc.Sci.Ed.,42,449-457 (1953)

45. Pada 1974 komite ahli tentang food additif FAO/WHO (JECFA) merekomendasikan konsumsi harian (Acceptable Daily Intake) ester-ester: methyl-, ethyl-, propyl asam p-hydroksibenzoat sebesar 0-10 mg/kg berat badan per hari

46. 6 Steps of Good Practices • Identify the Hazards • 2. Assess the Risks • 3. Analyze Risk Control Measures • 4. Make Control Decisions • 5. Implement Risk Controls • 6. Supervise and Review

47. Risk Analysis Reducing Risk Severity Factor: “Process changes or product redesign…” including “development of an aseptically produced product into one with terminal sterilization.” Reducing Probability of Occurrence of Risk: “Process automation projects, tighter controls upstream in the process, and new technologies such as isolators” Probability of Detecting Failures: Validation is “intensified monitoring which should detect flaws or weaknesses, which may not be normally observable. A media fill is a good example of a validation test.” [Noble, P., PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, July/August 2001.]

48. Risk-Based Approach Critical Control Points • Causes of Contamination • Where are the potential routes of contamination in an aseptic process? • Detection of Contamination Problem • What measurements are most valuable in indicating sterility assurance? • Focus on issues of concern • Influential factors that determine control of the facility and process • Failure to meet CGMP can impact safety or efficacy

49. Aseptic Processing Line D/M Process -personnel flow -material flow -layout Facility & Room D/M Personnel D= Design M= Maintenance QA/QC Daily “Sterility Assurance” HVAC/ Utilities Media Fills Response to Deviations & Environmental Control Trends Disinfection Procedures & Practices

50. Risk-Based Approach Design Aseptic Processing requires “A strict design regime, not only on the process area, but on the interactions with surrounding areas and the movement of people,materials and equipment so as not to compromise the aseptic conditions.” [ISPE Sterile Manufacturing Facilities Guide, Volume 3, January 1999]