Može li AntiMüllerov hormon predvidjeti rezultate IVF ?

1. Može li AntiMüllerov hormon predvidjeti rezultate IVF ? Prof.dr.sc.Branko Radaković Zavod za Humanu reprodukciju Klinika za ženske bolesti i porode KBC i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Petrova 13

2. AMH - fiziologija • dimerički glikoprotein, TGF-beta (Josso, PGFR, 1990) • AMH II rp. na gonadama i mezenhimalnim stanicama uz Mullerove kanale (DiClemente, MCE, 2003), AMH I rp, ALK 2,3,4? (Visser, MCE, 2003) • značajna uloga u diferencijaciji muškog spola, Sertolijeve stanice od 6. tj. gestacije (Munsterberg, D, 1991) • u fetalnom ovariju granuloza stanice preantralnih i antralnih folikula, najranije od 32. do 36. tj. (Rajpert-DeMeytz, JCEM, 1999) • u odrasloj dobi žene – granuloza stanice preantralnih i malih antralnih folikula (Wienen, MHR, 2004)

3. AMH - fiziologija AMH – definicija i karakteristike • u folikulima koji su odabrani (aktivirani) iz skupine primordijalnih folikula – a nisu još selekcionirani za dominaciju (Hrobe, BR, 1994) • regulira folikulogenezu: • inhibira odabir primordijalnog folikula u mirovanju za fazu rasta (Carlson, HR, 2006) • umanjuje poticajni učinak FSH na rast folikula (Durlinger, E, 2001) • koregulator steroidogeneze u granuloza stanicama • inhibicija rasta GC i aromataze (Andersen, HR, 2006) • koncentracija u serumu - odraz veličine kohorte malih folikula u rastu – odraz broja rezidualnih primordijalnih folikula (Fanchin, HR, 2003)

4. AMH uloga u folikulogenezi i regrutaciji folikula La Marca A. et al. Hum Reproduct 2010

5. AMH – fiziologija u žene • kod rođenja gotovo nemjerljiv • 2-4 g. – suptilni porast • u odrasloj dobi – stabilna razina do pada rezervi ovarija • poslije menopauze nemjerljiv • La Marca, JCEM, 2009 • isključivo se luči iz ovarija (La Marca, JSGI, 2005) • varijacije tijekom ciklusa (rana LF),ali i između ciklusa od +3% do-19% • Stenli, FS, 2008, 2009 • za kliničku upotrebu prihvaćeno da su to male oscilacije, stoga je prihvaćeno da se razina AMH u serumu može određivati tijekom cijelog ciklusa • La Marca, HRU, 2010

6. Razina AMH tijekom dobi i menstracijskog ciklusa žene La Marca A et al. Hum Reproduct 2010.

7. Klinička primjena AMH u žena • disfunkcija ovarija • hipo i hipergonadotropna stanja • PCOS • procjena rezervi ovarija (RO) • reprodukcijska sposobnost ovarija • predviđanje individualne dobi menopauze • procjena reprodukcijskog oštećenja jajnika poslije kirurške intervencije ili kemoterapija • dijagnoza tumora ( granuloza stanični tumor ) • predviđanje rezultata IVF-a

8. AMH – biljeg predviđanja rezultata IVF • predviđanje kvantitativnog odgovora ovarija • slab odgovor (“poor response”) ili opoziv ciklusa (“cycle cancellation”) • prejaki odgovor (“hyper response”) i OHSS • predviđanje kvalitativnog odgovora ovarija • kvaliteta oocita i embrija • trudnoća (PR), porod živog djeteta (LBR)

9. AMH – biljeg odgovora ovarija na SO/IVF La Marca A et al. Hum Reproduct 2010.

10. AMH – biljeg odgovora ovarija na SO/IVFZaključci studija (2002-2008) • prvi članak AMH/d3-broj dobivenih oocita - SO/IVF • AMH – 2x viši u žena s 11/6 oocita Seifer, FS, 2002 • većina retrospektivnih i prospektivnih studija – korelacija AMH u serumu i broja dobivenih oocita • AMH/serum – bolji biljeg predviđenja odgovora ovarija od dobi, FSH, E2 i inhibina B • gotovo sve studije – značajna korelacija AMH i AFCu predviđanju odgovora ovarija • AMH – bolji od AFC (Ficcicioglu, FS, 2006, Mcllveen, HR, 2007) • AFC bolji od AMH (Eldar-Geva, HR, 2005, Kwee, FS, 2007)

11. AMH/AFC podjednako (Van Rooy, HR, 2002, Muttukrishna, BJOG, 2005, Elgindy, FS, 2008, Lekamge, BMO, 2008 i Jayaprakasan, FS, 2008) • AMH i AFC – podjednaka mogućnost predviđanja odgovora ovarija na SO/IVF • Meta-analiza, 30 studija, AMH u serumu – predviđanje odgovora ovarija na SO/IVF • 13 studija – AMH bolji • 17 studija – AFC bolji • AMH i AFC-podjednaka razina kliničke sigurnosti za predviđanje odgovora ovarija na SO/IVF Broer, FS, 2008

12. AMH – biljeg predviđanja slabog odgovora na SO/IVF La Marca A et al. Hum Reproduct 2010.

13. AMH – biljeg predviđanja slabog odgovora na SO/IVF Zaključak studija (2002-2008) • određivanje razine AMH u serumu prije početka postupka SO/IVF može biti korisno za predviđanje rizika slabog odgovora ili čak opoziva ciklusa • osjetljivost od 44-97% • specifičnost od 41-100% (50% studija više od 85%) • AMH/s i AFC - predviđanje slabog odgovora na SO/IVF • AFC i AMH najznačajniji • AFC i AMH podjednako vrijedni • ne mogu predvidjeti neuspješne ishode /izostanak trudnoće Jayapraksan, FS, 2010

14. AMH – biljeg predviđanja prejakog odgovora ovarija i OHSS na SO/IVF • AMH u serumu prije početka SO – značajno viša bazalna razina u žena u kojih je dobiven prejaki odgovor na SO/IVF ili je došlo do razvoja OHSS Elder-Geva, HR, 2005, La Marca, HR, 2007 Nelson, HR, 2007, Lee, HR, 2008, Nardo, FS, 2008 • AMH i AFC – u predviđanju prejakog odgovora na SO/IVF • meta-analiza • 9 studija AMH, se 82%, sp 76% • 5 studija AFC, se 82%, sp 80% • nema statistički značajne razlike • AMH i AFC su podjednako korisni i sigurni u predviđanju jakog odgovora na SO/IVF Broer, HRU, 2011

15. Značenje AMH u predviđanju prejakog odgovora na SO/IVF ili OHSS • AMH – “cut-off” vrijednost > 3,5 ng/ml – prejaki odgovor i/ili OHSS (Lee, HR, 2008 i Nardo, FS, 2008) • AMH bolji od dobi, BMI, podjednako dobar kao broj folikula i razina E2/dan hCG (Lee, HR, 2008) • AMH – korisna informacija za primjenu pacijentu prilagođenih protokola SO/IVF – prevencija OHSS

16. AMH/s – biljeg predviđanja kvalitativnog odgovora ovarija na SO/IVF • AMH/kvaliteta oocite – značajna korelacija Hazout, FS, 2004, Ebner, HR, 2006 Silberstein, HR, 2006, Cupisti, EJMR, 2007 Fanchin, JCEM, 2007, Lekamge, RBO, 2007 • AMH/morfologija embrija – značajna korelacija Silberstein, HR, 2006 • druge studije to nisu potvrdile Smeenk, FS, 2007 Lia Fong, RBO, 2008

17. AMH – biljeg predviđanja kvalitativnog odgovora ovarija na SO/IVF Studije AMH/FF • AMH/dan aspiracije, veliki i mali folikuli • 3x viša razina – mali/veliki folikul • pozitivna korelacija s AFC, 3d., brojem folikula u rastu na dan hCG i brojem dobivenih oocita nakon aspiracije folikula Ti nalazi su potaknuli razmišljanje : • AMH/serum – predskazuje broj antralnih folikula, ali možda i individualnu moć pojedinih folikula da stvaraju više AMH • AMH/serum – predskazuje kvantitativni, ali bi mogao i kvalitativni odgovor na SO/IVF ?! Fanchin, FS, 2005

18. AMH – biljeg predviđanja kvalitativnog odgovora ovarija na SO/IVF AMH/FF • prospektivna studija,118 ciklusa – 1 dominantni folikul • porastom razine AMH – dramatičan porast IR, CPR i OPR • morfologija embrija je slična u svim promatranim grupama, razina AMH/FF – dodatni čimbenik selekcije oocita za inseminaciju (posebno važno za zemlje sa restriktivnim zakonima o MO) Fanchin, JCEM, 2007 • značajno povišen u FF oocita žena koje su zanijele u postupku IVF Wunder, FS, 2008

19. AMH – biljeg predviđanja kvalitete embrija nakon SO/IVF AMH/serum • na dan hCG - korelacija sa kvalitetom embrija • viši AMH – viši IR (ali ne i PR) Silberstein, HR, 2006 • nedostaje konzistentna korelacija AMH i morfologije embrija, te učestalosti aneuploidije • čini se da AMH/serum ne može biti pouzdan biljeg kvalitete embrija Lia Fong, RBO, 2008

20. AMH – biljeg predviđanja trudnoće u postupku IVF • AMH/serum – nije koristan, niti pouzdan biljeg predviđanja trudnoće u postupku IVF (većina studija) • neke studije izvijestile o “cut-off” vrijednostima za AMH/serum koja značajno razdvaja žene s predvidivom trudnoćom/ bez šanse za trudnoću Elder-Geva, HR, 2005 (56 pacijentica) Elgindi, FS, 2008 (33 pac.) Lekamge, BMO, 2007 (109 pac.) • AMH/serum – CPR/svježi i odmrznuti embriji • žene s nižom razinom AMH/s (<14pmol/l) – manje oocita i embrija, ali i 50% manji CPR/ po ciklusu, u odnosu na skupinu s višom razinom (> 14 pmol/l) • zbog manjeg broja oocita? Lekamge, BMO, 2007

21. AMH – biljeg predviđanja trudnoće u postupku IVF • d3 IVF ciklusa, PCOS, AMH/s – FR, IR, CPR • AMH ≥ 3.01 ng/ml – predviđa FR • AMH ≥ 3.2 ng/ml – predviđa IR i CPR (se 75,6% i sp 77,3%) • AMH/3d, FR, IR, CPR – statistički značajna korelacija Kaya, FS, 2010 • dobne skupine – A<34, B 34-37, C 38-41, D≥42 god. • AMH/s – I ≤ 29, II 0,30-1,2, III ≥ 1,21 ng/ml • < 34 g., AMH ≤ 0,29 ng/ml – bez trudnoće 34-31 g.- AMH/PR značajno pozitivna korelacija > 42 g., AMH ≤ 0,29 ng/ml – PR 3% • ograničena vrijednost AMH predviđanja PR osim između 34-41 g., viši AMH/serum, značajno veća šansa za PR Wang,RBO,2010

22. AMH – biljeg predviđanja trudnoće u postupku IVF • AMH bolji od inhibina B, E2 i AFC za predviđanje ishoda IVF • AMH/s – “cut-off point” – 2,97 ng/ml za predviđanje slabog odgovora na SO (se. 100%, sp. 89.6%) • ne može predvidjeti neuspjeh postupka IVF Kunt, AGO, 2011 • AMH/s i povišeni FSH – predviđanje trudnoće u IVF • AMH, A ≤ 0,6 ng/ml, B ≥ 0,6 ng/ml, FSH ≥ 10 • A/B 2x više oocita, veći broj embrija 3d, 35% manje opozvanih ciklusa i više CPR (nestatistički značajno) • korisno za prognozu u žena sa višim razinama FSH Buyuk, FS, 2011

23. AMH – biljeg predviđanja poroda živorođenog djeteta poslije IVF (LBR) • LBR dramatično raste s višim AMH (samo kada je bazalna razina < 7,8 pmol/l) • bazalna razina AMH bi mogla predvidjeti vjerojatnost trudnoće i LBR poslije IVF, ali ne i trudnoću i LBR Nelson, HR, 2007

24. AMH – biljeg predviđanja poroda živorođenog djeteta poslije IVF (LBR) • pregledni članak i rasprava o znanstvenim dokazima o vrijednosti AMH/s u predviđanju uspješnosti IVF • podjednako vrijedan za predviđanje slabog i jakog odgovora ovarija na SO/IVF • kontradiktorni i nedostatni dokazi o mogućnosti predviđanja PR ili LBR Loch, HR, 2011 • AMH/LBR u žena s ekstremno niskim AMH/s • AMH < 0,1-0,4 ng/ml • < 42 g. - 14,3% LBR • > 42 g. – 3,4 % LBR • ekstremno niska razina AMH ne može biti razlog odustajanju od IVF, ali je korisna za konzultacije s pacijentima Weghofer, HR, 2011

25. AMH – biljeg predviđanja poroda živorođenog djeteta poslije IVF (LBR) • prospektivna studija, 704 pacijentice, 3d, AMH i FSH • A. AMH ≤ 2 ng/ml, FSH ≤ 10 mIU/ml (studirana grupa) • B. AMH ≥ 2 ng/ml, FSH ≤ 10 mIU/ml (kontrolna grupa) • C. AMH ≤ 2 ng/ml, FSH ≥ 10 mIU/ml (smanjene RO) • A značajno lošiji rezultati od B, slično kao C, dosta opozvanih ciklusa • kada je niski AMH – slabiji odgovor bez obzira na FSH • 18% trudnoća u skupini A nije razočaravajuće, ali važno je upozoriti pacijente da se radi o mogućnosti slabijeg odgovora ili čak opoziva ciklusa za IVF Grzegorczyk- Martin, GOF, 2012

26. AMH/serum – biljeg predviđanja uspješnosti postupka IVF . Stroga korelacija s kvantitativnim odgovorom na SO/IVF • Kontroverzni rezultati studija o mogućnosti predviđanja kvalitativnog odgovora na SO/IVF (kvaliteta oocita i embrija), te o mogućnosti predviđanja uspješnosti ishoda postupka IVF (trudnoća, živorođeno dijete) La Marca, HRU, 2010

27. Značenje niske razine AMH/serum prije SO/IVF • ako se uzmu niske vrijednosti za “cut-off” za RO – smanjuje se na minimum mogućnost lažno pozitivnih testova • dodatak tako niskih vrijednosti AMH kronološkoj dobi – vjerojatno mala korist od procjene RO • smanjivanje cijene IVF postupka zbog uskraćivanja IVF pacijenticama s vrlo niskim AMH – vjerojatno mala ušteda?! • individualizacija postupka – bolji uspjeh?! (nema sigurnih dokaza bolje uspješnosti – visoke doze Gn, GnRH-ag/ang, prirodni ciklus – Klinkert, HR, 2005 i Loutradis, COOG, 2008) • kronološka dob + niski AMH – dodatna vrijednost za preporuke i očekivanja u postupku IVF (La Marca, HRU, 2010)

28. Značenje normalne razine AMH/serum prije OS/IVF • dobar odgovor ovarija • dobra prognoza broja oocita • standardni dugi protokol SO s GnRH-ag. Daya, CDSR, 2000 • alternativa standardnom protokolu – blaži protokoli SO • isplativiji • pacijentu prilagođeni • bolja ravnoteža ishod/rizik postupka IVF • potrebne daljnje kvalitetne studije za procjenu koristi blažih protokola SO/IVF Verberg, HRU, 2009

29. Značenje visoke razine AMH/serum prije OS/IVF • veći rizik jakog odgovora ovarija i OHSS • važno je upozoriti pacijentice na tu mogućnost • individualizacija protokola SO/IVF • niže doze FSH + GnRH-ang • GnRH-ag umjesto hCG • manje OHSS i značajno niža cijena hospitalizacija i liječenja OHSS Griesinger, HRU, 2006 Kol, JARG, 2008

30. Odabir protokola SO/IVF temeljem razine AMH/serum • prospektivna studija, > 500 pacijentica, 4 grupe prema razini AMH/serum • A, < 1 pmol/l – očekuje se izrazito slab odgovor • B, ≥ 1 < 5 pmol/l – očekuje se slab odgovor • C, ≥ 5 < 15 pmol/l – očekuje se normalan odgovor • D, ≥ 15 pmol/l – očekuje se jak odgovor • A i B – visoke doze FSH + GnRH-ang. • C – standardni dugački protokol s GnRH-ag. • D – niske doze FSH + GnRH-ang. • značajno manje prejakog odgovora • manje opterećenje postupkom • trend prema boljim rezultatima IVF Nelson, HR, 2009

31. Odabir protokola SO/IVF temeljem razine AMH/serum • AMH < 2,2 pmol/l – nije za IVF • AMH 2,2-15,6 pmol/l – 300 hMG+GnRH-ang. • AMH 15,7-28,6 pmol/l – 200 rFSH/225 hMG+GnRH-ag. • AMH > 28,6 pmol/l – 150 hMG+GnRH-ang. • PR i LBR značajno viši • OHSS značajno manje (43% manja cijena liječenja) • niža cijena lijekova za 29% • individualizacija protokola SO temeljem AMH/s – značajno bolji klinički ishodi, manje komplikacija i ušteda Yates, HR, 2011

32. Može li AMH predvidjeti rezultate IVF? AMH/serum • koristan za predviđanje kvantitativnog odgovora na SO/IVF • za slab odgovor (podjednako kao AFC) • za prejak odgovor (bolji od AFC) i OHSS • kvalitativan odgovor – kontradiktorni rezultati studija (kvaliteta oocita i embrija), ali i ishoda postupka IVF (trudnoće, živorođeno dijete) • koristan za individualizaciju protokola OS (manje jakog odgovora,OHSS,za predviđanje slabijeg odgovora, realnija procjena ishoda IVF, bolji rezultati,manje komplikacija,ušteda) • određivati u svake neplodne pacijentice (prije IVF) ?!

33. Zahvaljujem na pažnji !