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Universidad Nacional Autónoma de México. Facultad de Química. Curso Genética y Biología Molecular (1630) Licenciatura Químico Farmacéutico Biológico. Dra. Herminia Loza Tavera Profesora Titular de Carrera Departamento de Bioquímica Lab 105, Edif E 5622-5280 hlozat@unam.mx.

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Presentation Transcript
universidad nacional aut noma de m xico
Universidad Nacional Autónoma de México

Facultad de Química

Curso Genética y Biología Molecular (1630)

Licenciatura

Químico Farmacéutico Biológico

Dra. Herminia Loza Tavera

Profesora Titular de Carrera

Departamento de Bioquímica

Lab 105, Edif E

5622-5280

hlozat@unam.mx

viii regulaci n de la expresi n gen tica
VIII. Regulación de la Expresión genética
  • Objetivo general
    • El alumno identificará los diferentes mecanismos que operan en la regulación de la expresión genética en procariontes y eucariontes
dos genomas muy similares 98 de identidad en su secuencia
Dos genomas muy similares (98% de identidad en su secuencia)
  • La diferencia crucial radica en sus mecanismos de regulación génica
dos c lulas con el mismo genoma y diferente fenotipo
Dos células con el mismo genoma y diferente fenotipo
  • Los mecanismos de regulación génica son los encargados de la diferenciación celular
slide7

Diferentes niveles de regulación genética

Regulación transcripcional

Regulación

post-transcripcional

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Regulación

traduccional

Regulación

post-traduccional

regulaci n transcripcional a nivel de dna
Regulación Transcripcional(a nivel de DNA)

Componentes fundamentales

  • Secuencias definidas en el DNA (p. ej. región operadora del operónlac en procariotes) (factores en cis)
  • Proteínas reguladoras que reconocen dichas secuencias y se unen a ellas (p. ej. represor del operónlac en procariotes) (factores en trans)
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Componentes fundamentales de la regulación transcripcional

  • Promotor: secuencia de nucleótidos necesaria para la fijación de la RNA polimerasa.
  • Secuencias reguladoras:
  • Intensificadoras (enhancers): secuencias que estimulan la transcripción y cuya localización puede ser a miles de nucleótidos de distancia "río arriba o abajo" del promotor
  • Silenciadoras (silencers): secuencias que inhiben la transcripción. También pueden hallarse muy distantes del promotor.
  • Factores basales de transcripción: complejo proteico que interacciona con el sitio promotor. Son esenciales para la transcripción pero no pueden aumentar o disminuir su ritmo.
  • Factores específicos de la transcripción: complejo de proteínas reguladoras que pueden ser activadoras o represoras.
  • Proteínas activadoras: interaccionan con las secuencias intensificadoras del gen.
  • Proteínas represoras: interaccionan con las secuencias silenciadoras del gen.
secuencias definidas en el dna

Inicio de la transcripción

-18 - 25 nts

Caja TATA: TATA(A/T)A(A/T)

Secuencias definidas en el DNA

(-1000)

*URE (Elementos regulatorios “río arriba”). Son sitios de unión de otras proteínas (factores de transcripción) que facilitan la unión de la RNA polimerasa y la transcripción de ese gen. De 100 a 200 pb del inicio.

Enhancers (Secuencias Intensificadoras). Regiones en el DNA que están alejadas por más de 1000 pb del sitio de inicio y que activan al promotor para que ocurra una transcripción más eficiente.

factores de transcripci n basales y espec ficos

Represores

Activadores

Coactivadores

Factores de transcripción basal

Factores de transcripción(basales y específicos)
slide13
Los factores de transcripción

hacencontacto con la doble

hélicemediante:

  • Puentes de hidrógeno
  • Enlaces iónicos
  • Interaccioneshidrofóbicas

Por si solas, dichas interacciones son débiles, pero el hecho de que sean múltiples hace que el complejo proteína-DNA esté unido muy fuertemente, además de darle específicidad a la unión

slide14
Los factores de transcripción reconocen regiones específicas en la doble hélice, determinadas por la secuencia
  • Reconocen patrones de donadores y aceptores de puentes de hidrógeno, y zonas hidrofóbicas, principalmente en el surco mayor

Código de reconocimiento

no todos los factores de transcripci n reconocen al dna en su estructura regular
No todos los factores de transcripción reconocen al DNA en su estructura regular
  • Se creía que todo el DNA de una célula tenía una estructura homogénea
  • Nuevos estudios han revelado que existen zonas con “irregularidades” en la estructura del DNA. Muchas de ellas hacen que la doble hélice se doble y dependen de la secuencia (p. ej. AAAANN).
  • Ciertos factores de transcripción reconocen específicamente estas zonas de DNA “curvo”
factores de transcripci n

Cremallera (zipper) de leucinas

Hélice – vuelta – Hélice

Dedos de Zinc

Factores de Transcripción
  • Además de los factores de transcripción generales que forman el complejo basal de transcripción, hay otras proteínas que se unen con alta afinidad a motivos específicos en los promotores, en los elementos regulatorios y en las regiones intensificadoras.
  • Poseen dos actividades
  • Se unen fuertemente al DNA
  • Activan (Activadores) o reprimen (Represores) la transcripción
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Dominio de Unión al DNA

Dominio de Dimerización

Dominio de Transactivación

Estas dos actividades distintas residen en dominios discretos y bien caracterizados de los factores de transcripción

  • Además, pueden tener dominio de dimerización, pues es frecuente que actúen como homodímeros o heterodímeros.
  • Algunos factores de transcripción también tiene un dominio de unión a un ligando, por ejemplo, a una hormona.
dominios de u ni n al dna
Dominios de unión al DNA

Dominio Hélice-vuelta-Hélice.

4 Hélices alfa.

Las hélice 2 y 3 están separadas por un giro  de tal manera que quedan en ángulo recto.

Una o dos hélices se unen al surco mayor del DNA

Hélice-Vuelta-Hélice

Secuencia específica reconocida por la proteína Cro del bacteriofago lambda

los motivos h lice vuelta h lice est n presentes en factores de transcripci n home ticos
Los motivos hélice-vuelta-hélice están presentes en factores de transcripción homeóticos

Los factores de transcripcion homeóticos regulan la expresión de genes durante el desarrollo embrionario.

  • Estos factores de transcripción

se encuentran altamente conservados

en eucariontes.

  • La posicion de sus genes

en el cromosoma se encuentra

en el mismo orden de las regiones

del embrión cuyo desarrollo controlan.

antenapedia

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Factores de transcripción homeóticos

  • Inducción de ojos ectópicos en Drosophila mediante la mutación del factor de transcripción (activador) ey
dominios de uni n al dna
Dominios de unión al DNA

Dominio dedo de Zinc

Se forma un asa de 12 aminoácidos que contiene 2 His y 2 Cys. Estos AA coordinan a un ión Zn2+

Esta estructura se repite tres o más veces a lo largo del dominio.

Ejemplo:

Factor de transcripción Sp1

Dedo de Zinc

dominio de d imerizaci n
Dominio de dimerización

Zippers de Leucina

Contiene una región rica en Leu (cada 7 aa, hay Leu).

Se forma una superficie hidrofóbica en una hélice 

Esta estructura se forma en las dos subunidades que forman el dímero. Hay interacciones hidrofóbicas entre ellas.

Zipper de Leucina

slide24
No es posible predecir de manera precisa las secuencias de DNA que reconocerán los distintos factores de transcripción
la expresi n gen tica en eucariontes requiere de cambios en el estado de la cromatina
La expresión genética en eucariontes requiere de cambios en el estado de la cromatina
  • Acetilación
  • Remodelación

de la cromatina

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Los activadores ayudan a reclutar acetilasas de histona y al complejo de remodelación de la cromatina
slide27

Desacetilasas de Histonas

(HDACs)

Acetilasas de Histonas

(HATs)

slide31

Complejos formados in situ sobre el DNA

Cada gen tiene una combinación particular de intensificadores y silenciadores.

Genes distintos pueden compartir idénticas secuencias intensificadoras y silenciadoras, pero no existen dos genes que posean la misma combinación de estas secuencias reguladoras.

slide33

RNA de interferencia:

Fenómeno de silenciamiento génico post-trascripcionalmediado por un dsRNA con secuencia complementaria a un mRNA específico

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dsRNA dirigido contra un mRNA específico

dsRNA-GFP

RNAi

RNAi

El complejo reconoce a un mRNA específico

El mRNA es degradado

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RNAi en la célula

Diferentes procesos generan RNA de doble cadena

el rnai tiene diversas aplicaciones
El RNAi tiene diversas aplicaciones
  • Cáncer: silenciamiento de oncogenes, determinación de genes involucrados en la resistencia a fármacos
  • Enfermedades infecciosas: VIH, influenza, herpesvirus, papilomavirus.
  • Estudio de la función de un gen mediante su silenciamiento
receptores nucleares a hormonas

Regulación por hormonas

Receptores nucleares a hormonas
  • Receptores a estrógenos, progesterona, testosterona
  • Receptores a glucocorticoides (cortisona, hidrocortisona, dexametasona)
  • Receptores a ácido retinoico, tiroxina y Vitamina D
receptores nucleares tipo i
Receptores nucleares tipo I

El receptor unido a una HSP (Heat Shock Protein) se encuentra en el citoplasma

Receptores de hormonas sexuales y de glucocorticoides

receptores nucleares tipo ii
Receptores nucleares tipo II

El receptor se encuentra en el núcleo, unido al DNA y está inactivado por un co-represor

Receptores de vitaminas A y D, ácido retinoico y hormona tiroidea

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Otros receptores de hormonas están en la membrana plasmática y se requiere de una cascada de señalización para la transcripción de genes
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Resumen de los mecanismos de regulación genética en eucariontes

Factores de transcripción

Grado de condensación de la cromatina

Grado de metilación

Control transcripcional

Splicing alternativo

Capping

Poliadenilación

Control post-transcripcional

Control transporte del mRNA

Mecanismos que determinan si el mRNA maduro sale o no a citosol

Control traduccional

Mecanismos que determinan si el mRNA presente en el citosol es o no traducido

Control de la degradación del mRNA

Mecanismos que determinan la supervivencia del mRNA en el citosol

Control de la actividad proteica

Mecanismos que determinan la activación o desactivación de una proteína, como así también el tiempo de supervivencia de la misma.