“ Gonadotropin-releasing hormone ” analoglarının YÜT‘de kullanımı

1. “Gonadotropin-releasing hormone”analoglarının YÜT‘de kullanımı Dr. İsmail Çepni İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Reprodüktif Endokrinoloji Bilim Dalı Tüp Bebek Ünitesi

2. ÜREMEYE YARDIMCI TEDAVİ YÖNTEMLERİ(ÜYT) • VÜCUT İÇİ DÖLLENME • İUİ • GİFT • VÜCUT DIŞI DÖLLENME • KON.IVF-ET • MİKROMANÜPLASYON TEKNİKLERİ ( ICSI ) • ZİFT • assisted hatching • Mikro TESE • PGD

3. AMAÇ • Tekiz gebelik ve sağlıklı bebek

4. Kaliteli gamet

5. Folikülogenez 60 gün 14 gün 14 gün 1mm. 4-6 mm. 20 mm. Gougeon, 1982

6. Folikülogenez • Foliküler gelişimin başlangıcı gonadotropin etkisinde değildir. • Foliküler gelişimde FSH etkisi dominanttır. • Foliküler gelişim için minimal LH yeterlidir. • Siklusun 7.gününden sonra multifoliküler gelişim potansiyeli kaybolur. • LH fazlalığı folikülogenezi olumsuz etkiler.

7. Folikül gelişimindeFSH etkisi • Seleksiyon ve dominant folikül gelişimi • Granülosa hücrelerinde mitoz • Östrojen sentezi (aromataz aktivasyonu) • Regülatuar proteinlerle etkileşim • Granülosa hücrelerinde FSH ve LH reseptör sentezi • Korpus luteumda steroidogenez

8. PRİMORDİAL FOLİKÜL GELİŞEN FOLİKÜLLER RECRUITMENT (1-4.gün) atrezi OVULASYONA ADAY FOLİKÜLLER SELEKSİYON (5-7.gün) atrezi DOMİNANT FOLİKÜL (8-12.gün) atrezi O V U L A S Y O N (13-15.gün)

9. PCOS LH’e fazla maruz kalma Atrezi Tavan (Celling) Eşik değer (Treshold) LH’e az maruz kalma Steroid yapımında azalma LH Tavan Hipotezi Hipoöstrojenik durum

10. GnRH Decapeptide • Hipotalamus ta sentezlenir • Portal sirkulasyon ile anterior hipofize ulaşır • Yarılanma süresi 2-4 dakika • Pulsatil olarak salınır

11. 1950 ‘lerde izole edilme çalışmaları başladı • GnRH,1971 yılında Guillemin ve Schally tarafından,ayrı ayrı,izole edilip yapısı tanımlanmış ve sentezlenmiştir.

12. Nobel Ödülü 1977 Andrew Schally Roger Guilleman

13. GnRH Analogları

16. Reseptör blokajı Kompetitif inhibisyon Supresyon Hızlı geri dönüş İnisyal flare-up Reseptör down regülasyon Pitüiter desensitizasyon Yavaş geri dönüş Etki mekanızmasıAntagonist Agonist

17. GnRH agonistlerinin devamlı uygulanması • Başlangıçta LH ve FSH hipersekresyonu (flare-up), izleyen 10 gün içindeReseptörlerde down regülasyon. "medical hypophysectomy" • Serum LH ve FSH azalır, erken LH piki engellenir. • Siklusun optimal kontrolü sağlanır.

18. GnRH Agonist & Antagonist

19. Yan etkiler Abdominal ağrı OHSS Injeksiyon yerinde ağrı Injeksiyon yerinde reaksiyon Baş ağrısı

20. Agonistlerin kullanım alanları • Endometriyozis • PCO • Disfonksiyonel uterus kanaması • Myom • YÜT • Ovulasyon sağlanmasında • Over rezervinin araştırılmasında • Hormon dependent maliğnitelerde ; meme ,over, endometriumve prostat

21. infertilite • Ovulasyonuyarılması • KOH protokolleri • Ovulasyon tetiklemesi için (OHSS den koruma amaçlı)

22. Amaç • Birden fazla folikül geliştirmek • Prematür LH yükselmelerini önlemek • Foliküler cevabı iyileştirmek • Endometriumun reseptif duruma gelmesini sağlamak

23. İUİ, açıklanamayan infertilite veya erkek subfertilite vakalarında en sık uygulanan fertilizasyon yöntemlerinden biridir • Randomize çalışmalara göre, İUİ başarısı, planlanmış ilişkiye göre 3 kat fazladır * • İUİ + KOH, İUİ + spontan siklusler ile karşılaştırınca canlı doğum oranı artıyor (OR 2.0;%95GA,2.0 -3.5)** *Hughes 1997 **Verhulst 2006

25. 3957 kadın kapsayan 43 araştırma çalışmaya dahil edildi • Açıklanamayan subfertilite olguları (en az bir yıllık infertilite, herhangi ovulatuar veya tubal patoloji yok + normal semen analizi) • Erkek subfertilite faktörü – sperm sayısı<20 mil, motil<%50, normal morfoloji<%14 • L/S ile tanı konulmuş hafif endometriozis

26. Bu randomize kontrollü çalışmalarda 11 parametre karşılaştırıldı: 1. Antiösrojenler gonadotropinler ile 2. Antiöstrojenler/ gonadotropin + GnRHag ile 3. Antiöstrojenler/ gonadotropin + GnRHantagonist 4. Antiöstrojen/ aromataz inhibitörü ile

27. 5.Gonadotropin, gonadotropinlere karşı (FSH; HMG karşı, uFSH; rFSH karşı) 6. Tek başına gonadotropin, gonadotropin+GnRHag karşı 7. Tek başına gonadotropin,gonadotropin+GnRHant karşı 8. Tek başına gonadotropin, gonadotropin + antiösrojenlere karşı

28. Sonuçların sınıflandırılması • Primer sonuçlar: çift başına canlı doğum oranı, çift başına 12 haftaya kadar gebelik oranı, çift başına 12 haftaya kadar çoğul gebelik oranı • Sekonder sonuçlar - çift başına ve gebelik başına abortus oranı, çift başına OHSS oranı, ektopik gebelik insidansı (çift başına ve gebelik başına)

29. Gonadotropin / gonadotropin + GnRHagonist • Canlı doğum oranı - bilinmiyor • Beş çalışmada bu karşılaştırma ele alınmıştır - gebelik oranında belirgin fark yok (OR 0.98, %95CI 0.60 to1.6) • Çoğul gebelik oranı - gonadotr. ile gebelik başına %14, gonadotr. + GnRHa = %39 • Düşük ve OHSS oranı - fark anlamlı değil • Ektopik gebelik - bilinmiyor

30. PCOS • PCOS lu olgularda GnRH nın Oİ na eklenmesi ile gebelik oranları artırılamamıştır. • Oi öncesi LH seviyesinin GnRH ile azaltılması sonucu erken gebelik kayıpları azalmıştır. Ancak RKÇ yok. • GnRH eklenmesi ile OHSS riski artmıştır.

31. Gonadotropinler / gonadotropinler + GnRHant • Canlı doğum - tek bir çalışmaya göre* - fark anlamlı • Gebelik oranı-beş çalışmaya göre** - anlamlı fark yok • Çoğul gebelik - anlamlı fark yok (OR 0.67, %95CI 0.19 to 2.5) • OHSS, abortus, ektopik gebelik - bilgi yok • *Gomez 2005 ** Gomez 2005, Lambalk 2006, Ragni 2001, Scheiber 2003, Williams2004

32. antagonistler • Son 15 yıldır Oİ de • Rutin Oİ da kullanım için veriler yeterli değildir. • Oİ de prematür LH pikini engeller. • Sadece FSH kullanılan sikluslar ile karşılaştıran RKÇ lar gerekli.

33. Antagonist kullanarak hafta sonu IUI’ dan kaçınabilirmiyiz ? • Tüm IUI’ ların ortalama % 8’ i hafta sonuna denk gelmektedir. • Hafta sonu lab. çalışmayan, veya çalışmayan kurumlarda ANTAGONİST kullanarak IUI Pazartesiye ertelenebilir, bu başarı oranlarını düşürmez ( bu çıkarım için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır). Antoine JM 2004

43. İUİ uygulamalarında: • Gonadotropinler antiöstrojenlere karşın daha etkin, çoğul gebelik oranında fark yok • Aromataz inhibitörlerinin antiöstrojenlere belirgin avantajı yok (10 kat daha pahalı!) • Gonadotropinlerin birbirlerine nazaran üstün etkileri yok (rFSH, uFSH, hMG) • Gonadotropinlere GnRH agonist eklemek gebelik oranını arttırmıyor, pahalı ve çoğul gebeliği arttırıyor • Gonadotropin + GnRH antagonist - yeterli prospektif çalışma yok • Yüksek doz gonadotropin kullanımı multipl gebelik ve cost - effektivite açısından iyi değerlendirilmeli

44. ÜYT ilk zamanlarında prematür LH salınımının zararları görülüyordu (oosit ve embriyo kalitesi, sonuçta gebelik oranları olumsuz etkileniyordu • özellikle siklus iptalleri % 20 ...

45. Agonistler ve ÜYT • Çok sayıda folikül gelişimi • Senkronize maturasyon • Erken LH piki, • Androjen fazlalılığı • Siklusun kolay yönetimi • Siklus iptali

46. Agonistler ve ÜYT • Siklus izlenmesinde USG ve hormon tetkiki daha az • Elde edilen oosit sayısı artmıştır • Oosit ve embriyo kalitesi iyileşmiştir. • Siklus ve Embriyo transferi başına gebelik oranı artmıştır.

47. Agonist X Normal Sikluslar • Daha fazla gonadotropin kullanılır (12.1 amp %95 CI: 11-14) • Daha fazla oosit alınır (1.5/siklus %95 CI: 1.1-1.9) • Klinik gebelik oranı artmıştır (1.8 %95 CI: 1.33-2.44) • Gebelik/ET oranı artmıştır (1.4 %95 CI: 1.01-1.95) • Kümülatif canlı doğum oranı artmıştır • Düşük oranı azalmıştır

49. Agonist Siklusları • Avantajları Prematür LH yükselmesinin engellenmesi Başlamada kolaylık Bazı çalışmalara göre GO/S artış

50. Agonistlerin dezavantajları • Uzamış tedavi süresi • Erken gebelik döneminde kullanım riski • Gonadotropin kullanımında artış • Overlerde kist oluşumu • OHSS riskinde artış • Desensitizasyon ve düzelme süresi uzun • Luteal fazın desteklenmesi