La greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH)

1. La greffe de cellules soucheshématopoïétiques (CSH)

2. Définition • De façon générale une greffe est l'implantation d'une portion de tissu ou d'organe venant de l'individu lui-même ou bien d'un tiers • Elle peut donc être une autogreffe (moëlle du receveur) ou allogreffe (moëlle d'un donneur) .

3. Définition • On peut compliquer la définition en détaillant le type de greffe • Greffe syngénique: Provenant d'un jumeau génétiquement identique • Greffe allogènique: Provenant de 2 individus différents donc ayant 2 origines génétiques différentes • Greffe autologue: Provenant de la propre moëlle du patient

4. Greffe de CSH autologue - intensification thérapeutique suivie d’une réinjection de CSH (limite la durée d’aplasie) Pas de traitement immunosuppresseur Risque de contamination du greffon Principe ++++ et source (CSP) Pas d’effet GVL Pas de rejet Mortalité basse et rechute élevée - Indications: MM, Lymphome Définition

6. Greffe de CSH allogénique • -Permet une chimio agressive • Nécessite un donneur HLA compatible • Remplace la moelle malade et le système immunitaire . • TRT immunosuppresseur • Principe et source (CSP, MO, CB) • Effet G.V.L • Risque de rejet • Mortalité élevée et rechute basse • Indications : AM sévère , déficit I sévère …

7. Historique • Années 50: expérimentation animale notion de « cellule souche » transplantable • Années 50-60 premiers essais cliniques … (échecs) • Années 60: Système HLA, modèles expérimentaux • Années 70: début de l ’ère thérapeutique

8. SYSTEME HLA • Human leukocyte antigen • Ensemble d’Ag qu’on retrouve sur les GB et sur un ensemble de tissu du corps • Il y a 2 classes :classe I et classe II • Classe I : A ; B ; C • Classe II DR ; DP ; DQ

9. A qui proposer une greffe de CSH ? ( indications) Toutes les maladies de la CSH • Hémopathies malignes • Insuffisances médullaires (Aplasies) • déficits immunitaires congénitaux • maladies constitutionnelles (métaboliques, hémoglobinopathies…) • Certaines tumeurs solides

10. Principes de la greffe de CSH 1) trouver un donneur

11. Le donneur de CSH • Famille (frère ou sœur « géno identique » ou autre (parent…) • Fichiers internationaux de donneurs de moelle • Banque de sang placentaire congelé (prélevé dans le cordon ombilical)

12. Sources de CSH • Moelle osseuse, prélevée sous anesthésie générale dans les os iliaques • CSH du sang (CSP), mobilisées par un facteur de croissance et prélevées par cytaphérèse (idem don de plaquettes) • CSH du sang placentaire, prélevées par ponction du cordon ombilical après clampage

14. Principes de la greffe de CSH 1) trouver un donneur 2) préparer le receveur

15. Prise en charge du patient avant l’allogreffe Consultation pré greffe: elle permet • De vérifier l’indication • D’expliquer les modalités de la greffe • De parler des risques de complications à court, moyen ou long terme • De faire un bilan (scanners, sérologies virales etc…) • De donner le livret d’information

16. Consultation auprès du cadre infirmier • Vérifier les RV du bilan pré greffe et d’hospitalisation • De prévoir la pose d’un KT central • D’expliquer l’organisation pratique: linge, objets, visites etc… • De prévoir la prise en charge à la sortie

17. Conditionnement Chimiothérapie, ou chimio-radiothérapie pour: * détruire les cellules malignes résiduelles et les CSH normales (myéloablatif) * empêcher le rejet (immunosuppression) Les conditionnements non myéloabatifs

18. Principes de la greffe de CSH 1) trouver un donneur 2) préparer le receveur 3) prélever le donneur

19. Prélevement de moelle • Bilan pré-greffe et préopératoire ++++ • Anesthésie générale • Hospitalisation de courte durée • Prélèvement : crête iliaque post • 500 cc de moelle, taux de cellules nucléés

20. Prélevement de CSP • Bilan prégreffe +++ • Utilisation de facteurs de croissance G -CSF • Intéret • Modalités pratiques • Surveillance (clinique, biologie ) • Taux de CD34 positif : 3 à 4 x106 /mm3

21. Sang (CSP) versus Moelle • Nombre de cellules x 10 • Prise plus rapide • Incidence GVH aiguë ? idem • Incidence GVH chronique: augmentée • Conséquences pour le donneur • Législation: simplifiée

22. Le sang placentaire • Prêt à l’emploi • Cellules « naïves » • Compatibilité HLA non indispensable: permet pratiquement toujours de trouver un donneur • Possibilité d’utiliser plusieurs cordons

24. Principes de la greffe de CSH 1) trouver un donneur 2) préparer le receveur 3) prélever le donneur 4) la greffe

25. La greffe de CSH • Transfusion IV des CSH de la moelle ou du sang du donneur • Possible même si incompatibilité ABO (desérythrocytation de la moelle) • patient aplasique, en chambre stérile, sous antibiothérapie prophylactique

26. Principes de la greffe de CSH 1) trouver un donneur 2) préparer le receveur 3) prélever le donneur 4) la greffe 5) attendre la reconstitution hématologique et surveiller le patient en aplasie +++++

27. Reconstitution hématologique • 2 à 4 semaines après la greffe en moyenne • Rôle de la source de CSH • Rôle de la quantité de CSH +++ • Transfusions (irradiées) de culots globulaires et de plaquettes • Isolement stérile jusqu’à PN > 500/mm3 3 jours de suite

28. Prophylaxie anti infectieuse nécessité absolue +++ • mesures d ’isolement • antibiothérapie • décontamination intestinale • prophylaxie antivirale (HSV, VZV) • prophylaxie antifungique • gammaglobulines ?

29. Les complications aigues < J100 • Infectieuses (bact, virales, parasit et fongique) • MVO (maladie veino-occlusive) : TRT • GVH aiguë • Complications iatrogenes (mucite, IR…) • le Rejet ou la non prise

30. La réaction du greffon contre l ’hôte, ou « Graft Versus Host disease » (GVH) • Le systéme immunitaire du donneur remplace celui du receveur • les lymphocytes T du donneur attaquent des organes « cibles » du receveur : la peau, le tube digestif, le foie

31. La GVH aiguë • Survient dans les 100 premiers jours • 3 organes cibles + la fièvre • grades 0 à grade IV • facteur pronostic majeur: réponse au traitement ++ • principale complication de la greffe +++ • Effet GVL+++

34. Prévention de la GVH • Enlever les lymphocytes T du greffon avant l’injection (rechute+++) • Inhiber in vivo les lymphocytes T du greffon, par un traitement immunosuppresseur du receveur • Ciclosporine, méthotrexate, cellcept

35. La ciclosporine • TRT immunosupresseur majeur • Par immunomodulation des lymphocytes T • Dose 3 mg/kg IV ou Voie orale • Nécessité de son dosage dans le sang • Effet secondaires :IR ,HTA …...……. • Durée ? CI ?

36. Traitement de la GVH aiguë • Corticothérapie 2 mg/kg+++ (réponse?) • escalade thérapeutique: augmentation de la corticothérapie nouveaux immunosuppresseurs serum anti lymphocytaire anticorps monoclonaux…

37. Sortie du patient • A domicile ou en centre médicalisé selon l’état du patient et le lieu de son domicile • Suivi hebdomadaire en hospitalisation de jour pour examen clinique, bilan et adaptation du traitement • Suivi en consultation au plus tôt après le J100 post greffe et jusqu’à 10 ans ou plus

38. Complications tardives • GVH chronique • Complications infectieuses / déficit Immun. • Complications endocriniennes, osseuses • Cancers secondaires • Complications oculaires • Rechutes • Rejet tardif

39. La GVH chronique • Survient après le 100ème jour • maladie cutanéo-muqueuse et hépatique • cause principale de morbidité et de mortalité tardives • retarde la reconstitution immunitaire ++ • Favorise les cancers secondaires

44. Bronchiolite oblitérante

45. Traitement de la GVH chronique • Traitement Immunosuppresseur prolongé • prévention des infections +++ • Tt symptomatiques: bains de bouche, larmes artificielles...

46. Le déficit immunitaire • Dépend du type de greffe • majoré par la GVH et son traitement • Responsable des infections opportunistes: bactériennes (pneumocoque…) virales (CMV, VZV…) parasitaires (toxoplasmose...) fungiques (aspergillose…)

47. Conditionnements • Remplacer l’irradiation par le busilvex • Conditionnements: non myélo ablatifs immunosuppresseurs seuls apport massif de CSH (CSP) absence de toxicité chimérisme progressif indications particulières : âge, maladie

48. Traitements anti viraux • Progrès majeur des années 80 +++ • diminution de la mortalité liée au CMV (mais toxicité des antiviraux) notion de Tt préemptif Tt de l’aspergillose • Progrès majeur des années 90+++ • Voriconazole, Amphotéricines B liposomales, Cancidas… + efficaces (+ chers), - toxiques

49. Résultats des greffes • Ils dépendent de l’âge du receveur du diagnostic du stade évolutif du type de donneur de la GVH • Mortalité liée à la greffe/rechutes • Complications tardives

50. Survivants à long terme • 30 à 90% des patients selon les facteurs de pronostic • arrêt du traitement immunosuppresseur • prophylaxie anti pneumococcique • vaccinations • surveillance annuelle