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Cours 4 Notions de cellules souches dans l’intestin récapitulatif

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Cours 4 Notions de cellules souches dans l’intestin récapitulatif. Pourquoi des cellules souches?. Cellules souches intestinales. Cellules prolifératrices capables de maintenir leur pool constant ( auto-renouvellement )

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Presentation Transcript
cours 4 notions de cellules souches dans l intestin r capitulatif
Cours 4

Notions de cellules souches dans l’intestin

récapitulatif

cellules souches intestinales
Cellules souches intestinales
  • Cellules prolifératrices capables de maintenir leur pool constant (auto-renouvellement)
  • Cellules permettant la production de cellules filles capables de générer tous les types de cellules intestinales matures (cellules multipotentes)
  • Après lésion, cellules capables d’altérer leur auto-renouvellement de façon permettre leur expansion

(capacité clonogénique)

combien de cellules souches par crypte
Combien de cellules souches par crypte?
  • Environ 250 cellules dans les cryptes
  • Sans doute entre 4 et 6 cellules souches par crypte
  • Chez la souris: 7.5x105 cryptes soit 4x106 cellules souches
  • Une cellule fille issue d’un cellule souche se divise environ 6 fois (amplification). Pour chaque division d’une cellule souche 64 cellules sont produites, soit 300 cellules produites par jour et par crypte.
une cellule souche combien de divisions
Une cellule souche, combien de divisions…
  • Chez la souris de laboratoire, le cycle cellulaire d’une cellule souche serait de 24 heures…. Donc environ 1000 divisions sur 3 ans
  • Chez l’homme une cellule souche se diviserait 5000 fois
division sym trique ou asym trique
Division symétrique ou asymétrique?
  • Homéostasie: asymétrique
division sym trique ou asym trique8
Division symétrique ou asymétrique?
  • Lésions de l’intestin: (irradiation, agent nocif,…) division symétrique des cellules souches afin de reconstituer le pool de cellules souches
division sym trique ou asym trique9
Division symétrique ou asymétrique?
  • Lésions de l’intestin: divisions symétriques

blessure

dédifferenciation

migration

prolifération

différenciation

s gr gation des brins de l adn au cours de la division
Ségrégation des brins de l’ADN au cours de la division

Brin matrice

Nouveau brin

Cellule souche

Cellule de transit

Intérêt?

localisation des cellules souches
Localisation des cellules souches

Dans la région 1-4 des cryptes?

1974: présence de « crypt-base collumnar cells » (CBC).

cellules intercalées entre les cellules de Paneth à la base des cryptes, et capables de proliférer. Durée du cycle cellulaire: 24h

Ces cellules auraient une activité de cellules souches

localisation des cellules souches13
Localisation des cellules souches
  • Toutes les cellules en position +4 ne sont pas des cellules souches
les cellules souches sont dans des niches
Les cellules souches sont dans des niches
  • Comment l’environnement va contrôler ces niches?
    • Matrice extracellulaire, facteurs de croissance, cellules stromales…)
    • La voie Wnt serait impliquée: régulation de la prolifération, contrôle de la migration, différenciation des cellules de Paneth…
    • Il existe un gradient inverse de l’activité Wnt le long de l’axe crypte-villosité…

Activité Wnt

slide16
Donc…
  • Les cellules souches ne sont pas encore véritablement caractérisées d’un point de vue fonctionnel dans l’intestin (mi-2007). Pas ce cellules souches identifiées dans le colon.
  • Depuis (2008) un marqueur de cellule souche intestinale : LGR5
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Lgr5
  • Récepteur orphelin, à 7 domaines transmembranaires, couplé aux protéines G. détecté dans le foie, médullosurrénale,
  • Domaine extracellulaire de taille importante, riche en leucines.
  • Détecté les cancers coloréctaux et les carcinomes ovariens ainsi que dans les hépato carcinomes.
  • Souris déficientes en LGR5: 100% de mortalité à la naissance.
conclusions
conclusions
  • LGR5 semble être un marqueur de cellules souches intestinales
  • Idem pour le colon
  • Il est exprimé par les cellules CBC localisées entre les cellules de Paneth en position 1-4.
  • Ces cellules se divisent rapidement (24h) et son capables d’autorenouvellement.
  • Ces cellules sont différentes des LRC
  • elles permettent la production de cellules filles capables de générer tous les types de cellules intestinales matures (cellules multipotentes)
  • Spécifique des cellules intestinales? Sans doute que non (estomac, glandes mammaires,…)
  • Activité clonogénique?? Pharmacologie du récepteur?
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4 types de cellules épithéliales de morphologies différentes
      • Cellules absorbantes (entérocytes)

marqueurs: DPP IV, APN, SI…

Cellules sécrétrices

entéroendocrines (chromogranine)

Paneth (lysosyme,…)

gobelet (coloration bleu alcian)

devenir d une cellule souche
Devenir d'une cellule souche

MORT

Différenciation

Tris

(rester dans les cryptes ou migrer?)

Spécification

(absorption ou secretion?)

transit

Auto-renouvellement

Cellule souche

LGR5+

sp cification implication de math 1 et de hes1

Notch

Spécificationimplication de math-1 et de hes1

-Math-1

+ Math-1

Cellules absorbantes

entérocytes

Cellules secretrices

le tri
LE TRI

+

EphB

+

Wnt

FZ5

Migrer

Rester dans les cryptes

(cellules de Paneth)

diff renciation des ent rocytes r le des cki

Notch

Différenciation des entérocytesrôle des cki

1/ accumulation de P21:

inhibition de la prolifération

(rôle de la E-cadherine ?)

2/ expression de p27:

induction de la différenciation

enterocyte

diff renciation des ent rocytes r le des isoformes de laminine
Différenciation des entérocytesrôle des isoformes de laminine

Ln 5 et 10

Ln 1 (induction de la différenciation)

Via l’induction de genes homeotiques

Cdx-2

diff renciation des cellules secretrices cellules de paneth
Différenciation des cellules secretricescellules de Paneth

Hes1 a un effet inhibiteur

sur la différenciation des cellules de Paneth

tri des cellules de paneth
Tri des cellules de Paneth

Fz5

  • Fz5 activerait la voie wnt , qui activerait l’expression de eph B qui permet le positionnement des cellules de Paneth dans les cryptes.

ephB

Positionnement dans les cryptes

Fz6: rôle dans le tris des autres cellules???

et dans les autres tissus
Et dans les autres tissus?
  • La situation est aussi complexe que dans l’intestin.
  • Différentes séquences (spécification, tris parfois, différenciation,…)
  • La différenciation est aussi multifactorielle
  • Certaines voies vue sur l’intestin sont aussi présentes dans les autres tissus.

ex: la laminine induit la différenciation des cellules mammaires

(activation de STAT-4)

Notch module la différenciation d’autres tissus…

slide32

Bonne Chance!!!!!!!!!!!!

Licence

De

Biologie cellulaire