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José Salomão Schwartzman. Fenilcetonúria (PKU). Genética. a PKU é uma das doenças genéticas mais comuns: rara entre descendentes de africanos e comum entre descendentes de europeus nos USA, 1:50 indivíduos é portador prevalência: 1:5 400 na Irlanda 1:11 000 nos USA 1:16 000 da Suíça.

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slide1
SCHWARTZMAN, JS 2009

José Salomão Schwartzman

slide3

Genética

  • a PKU é uma das doenças genéticas mais comuns:
    • rara entre descendentes de africanos e comum entre descendentes de europeus
    • nos USA, 1:50 indivíduos é portador
    • prevalência:
      • 1:5 400 na Irlanda
      • 1:11 000 nos USA
      • 1:16 000 da Suíça

SCHWARTZMAN, JS 2009

José Salomão Schwartzman

fenilceton ria
Fenilcetonúria
  • condição que parece ter se originado há mais de 300 anos em San’a, capital do Iêmen
  • os judeus desta localidade eram proibidos de se casarem com pessoas de outras religiões e estas, punidas com a morte caso se convertessem ao judaísmo
  • o gene responsável por esta condição se propagou dentro desta comunidade
  • todos os casos de fenilcetonúria (CPK) foram relacionados aos judeus de uma mesma família de origem iemenita
  • mutações diferentes deste gene foram identificados entre os vikings, no Japão, Itália, Dinamarca, Escócia, Irlanda, Kuwait, América do Sul e sul da África

SCHWARTZMAN, JS 2009

José Salomão Schwartzman

fenilceton ria1
Fenilcetonúria
  • desordem transmitida de forma autossômica recessiva
  • o gene mutante produz um defeito na enzima hepática fenilalanina-hidroxilase o que determina um bloqueio na conversão de fenilalanina em tirosina
  • a única cura para este defeito é o transplante de fígado
  • existe tratamento que previne a ocorrência de deficiência mental, a conseqüência mais séria da PKU

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José Salomão Schwartzman

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cromossomo 12

fenilalanina-hidroxilase

José Salomão Schwartzman

SCHWARTZMAN, JS 2009

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Genética

  • o risco de pais portadores terem filhos com a doença é de 1:4
  • parece haver variação no grau de severidade da condição:
    • pessoas afetadas na Irlanda parecem ter uma forma mais branda do que italianos
    • sabe-se, hoje, que há centenas de mutações diferentes

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fenilceton ria2
Fenilcetonúria
  • Folling (1934), médico norueguês identificou grandes quantidades de ácido fenilpirúvico na urina de 2 irmãos com deficiência mental
  • sabendo que o ácido fenilpirúvico era um metabólito da fenilalanina ele suspeitou que havia algum problema envolvendo o metabolismo da fenilalanina
  • outros pesquisadores identificaram que esta desordem era herdada e que se caracterizava, também, por aumento dos níveis sanguíneos de fenilalanina
  • em 1954 foi descrito o tratamento dietético (restrição de fenilalanina na dieta)
  • Guthrie e Susi (1963) desenvolveram o método bacteriológico com o teste em papel de filtro: com apenas uma gota de sangue a PKU poderia ser suspeitada já nos primeiros dias de vida

SCHWARTZMAN, JS 2009

José Salomão Schwartzman

fenilceton ria3
Fenilcetonúria
  • não se sabe ao certo de que modo o excesso em fenilalanina compromete o sistema nervoso:
    • 1-a fenilalanina ou seus metabólitos, em grandes quantidades, seriam tóxicos para o SNC inibindo o desenvolvimento da mielina
    • 2-a fenilalanina competiria com vários outros amino-ácidos essenciais (grandes aminoácidos neutros): isto impediria que aminoácidos importantes tais como a tirosina e o triptofano (precursores da dopamina e serotonina, respectivamente) entrassem no cérebro em proporções usuais
    • 3- uma vez que a fenilalanina não pode ser metabolizada para tirosina, os metabólitos desta ultima também estariam reduzidos e um destes é a dopamina; níveis de dopamina encontram-se reduzidos no liquor céfalo-raqueano destes pacientes

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José Salomão Schwartzman

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Vias metabólicas da fenilalanina

fenilalanina

transaminase

fenilalanina-

hidroxilase

A

ácido

fenil-pirúvico

tirosina

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Vias metabólicas da fenilalanina

fenilalanina

transaminase

fenilalanina-

hidroxilase

A

ácido

fenil-pirúvico

tirosina

José Salomão Schwartzman

SCHWARTZMAN, JS 2009

slide12

Metabolismo normal da fenilalanina

aminoácidos

aminoácidos

catecolaminas

melanina

FAH

tirosina

fenilalanina

outros

metabólitos

FAH- fenilalanina-hidroxilase

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Metabolismo anormal da fenilalanina

aminoácidos

FAH

tirosina

fenilalanina

Fenil-lactato

Fenil-piruvato

fenil-piruvato

Fenil-etil-amina

Fenil-acetil-glutamina

FAH- fenilalanina-hidroxilase

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Desenvolvimento

  • as crianças afetadas podem parecer normais durante os primeiros 6 meses de vida
  • a PKU se caracteriza por uma forma lentamente progressiva de comprometimento cerebral iniciando-se, provavelmente, logo após o nascimento

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Desenvolvimento

  • pacientes com a forma clássica da PKU, não tratados, desenvolvem:
    • deficiência mental
    • eczema
    • crises convulsivas
    • ataxia
    • problemas motores
    • autismo
    • problemas comportamentais
      • auto-mutilação
      • agressividade
      • impulsividade
      • hiperatividade

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Fenilcetonúria não tratada

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Tratamento

  • transplante de fígado
  • terapia gênica (já realizada, com sucesso parcial) em ratos
  • dietética:
    • dieta pobre em fenilalanina
      • permite: açucares, gorduras, quantidades controladas de frutas e vegetais; massas grãos e pães com baixos níveis de proteínas,
      • não permite: carnes, peixes, ovos,laticínios, nozes, soja, grãos comuns e milho

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Tratamento

  • os níveis séricos de fenilalanina necessitam ser monitorados por freqüentes exames de sangue
  • até a década de 80 preconizava-se a dieta até os 5 anos de idade
  • na Escócia sugeriu-se a interrupção da dieta aos 10 anos de idade
  • há variações individuais na forma como aos pacientes se comportam após a descontinuidade da dieta

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Características neuropsicológicas dos indivíduos tratados

  • crianças com tratamento precoce têm desenvolvimento aparentemente normal:
    • sentam-se por volta dos 6 meses
    • andam em torno dos 12 meses
    • começam a falar por volta dos 18 meses
    • a maioria não demonstra dificuldades em aprender a ler
    • interagem bem com seus pares

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Características neuropsicológicas dos indivíduos tratados

  • o diagnóstico precoce e a imediata instituição da dieta adequada previnem a deficiência mental
  • comprometimentos mais sutis são observados:
    • prejuízos viso-motores
    • comprometimento das atividades motoras “finas”
    • dificuldade em lembrar da disposição de objetos no espaço
    • comprometimento das funções executivas
    • dificuldades em matemática
    • dificuldades na compreensão de textos

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Fenilcetonúria materna

  • os danos fetais ocorrem porque o feto depende da mãe para metabolizar a fenilalanina
  • quando a mãe tem a forma clássica da PKU e não está em tratamento, o feto será exposto a níveis tóxicos de fenilalanina
  • entre os defeitos que podem ocorrer:
    • deficiência mental (95%)
    • microcefalia (90%)
    • cardiopatia congênita (17%)

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Fenilcetonúria materna

  • os riscos para o bebê são reduzidos nos casos em que a mãe inicia o tratamento dietético antes de engravidar e mantém controle rígido durante toda a gravidez
  • como a maioria das mulheres com PKU interrompe a dieta durante a juventude, necessita voltar ao tratamento quando decidem engravidar

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