A metabolikus szindróma koncepciójának változása az eltelt két évtizedben

1. A metabolikus szindróma koncepciójának változása az eltelt két évtizedben Prof. Dr. Halmos Tamás egyetemi tanár MAZSIHISZ Szeretet Kórház, Budapest

2. Metabolikus szindróma koncepciójának változása az eltelt két évtizedben Halmos Tamás dr. III

3. The Insulin Resistance Syndrome Clinical Manifestations Central obesity Glucose intolerance Hypertension Atherosclerosis Polycystic ovary syndrome Biochemical Abnormalities Carbohydrate: Lipid: Fibrinolysis: Insulin resistance Hyperinsulinemia High TG Low HDL-C Small, dense LDL particles Increased PAI-1 Brunzell JD, Hokanson JE. Diabetes Care. 1999;22(suppl 3):C10-C13; Dunaif A. Endocr Rev. 1997;18:774-800; Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):19G-26G.

4. Metabolikus szindróma IRS (hyperinsulinaemia) Endothel diszfunkció Inflammatio Zsírszöveti cytokinek Adaptációs zavar Gének (thrifty geno/phenotype Szezonális változások (hiánya?) Alvászavarok (rövidült alvás) A szabályozó komplex zavara (clock-gének) MS A magasabbrendű szervezet változó (tökéletlen) adaptációja a megváltozott környezeti viszonyokhoz fizio-pszicho-szocio-medicinális szindróma

5. Metabolikus szindróma: definició - civilizációs népbetegség, genetikus prediszpozició talaján helytelen táplálkozás és mozgásszegény életmód hatására - lappangva, tünetszegényen kialakuló progresszív anyagcsere- zavar ( atherogén dyslipidaemia, glukóz intolerancia, alvadási zavarok), - hypertonia, alma tipusú elhízás , - hyperinsulinismus és insulinresistentia talaján, - atheroscleroticus elváltozásokat okoz - korai cardiovascularis halálozás (MDT metabolikus munkacsoportja, Parádsasvári Konszenzus, 2001. október)

6. ADULT TREATMENT PANEL III ATP-III diagnosztikai kritérium- rendszere - Abdominális tipusú elhízás - Derékkörfogat - férfiakban > 102 cm nőkben > 88 cm ma:ffiakban: < 90 cm nőkben: < 84 cm. - Csökkent szérum HDL-koleszterin - férfiakban < 1,04 mmol/l nőkben < 1,29 mmol/l - Szérum triglycerid > 1,69 mmol/l - Vérnyomás > 130/85 HGmm - IFG < 6.1 mmol/l elhízás Serum insulin éhomra v. postprandialisan? Insulinresistentia HOMA (WHO, MDT) Clamp-study? ? ?

7. A szindróma kialakulását magyarázó régi és új elméletek IR/HI (Reaven) small baby szindróma (Hales és Barker) Common soil elmélet hasi zírszövet primer (hormontermelő) szerepe (adipocytokiek) small dense lipoproteinek! inzulin secretio I. fázisának hiánya endothel dysfunctio gyulladás- elmélet (autoimmun mechanismus?) CRP ectopiás zsír (izomzat, máj) RAAS túlműködés SNS hyperfunctio postprandiális állapot

8. Új koncepció Az inzulinrezisztencia/hiperinzulinizmus helyett ma előtérben a gyulladásos teória „alacsony fokozatú gyulladás”

9. Idült cardiovascularis kórképek Szívinfarctus Gyulladás kiváltotta állapotok Visceralis obesitas 2-es tipusú diabetes Polycystas ovarium syndroma Metabolicus syndroma

10. Milyen kórképekkel áll –oki - kapcsolatban a Metabolikus Szindróma? 1-es típusú diabetes/gesztációs diabetes Tumorok Mentális betegségek, Depresszió, Alzheimer kór, Schizophrenia Nem alkoholos zsírmáj-steatohepatitis, cirrhozis, tumor C-virus hepatitis Alvási apnoe/COPD Polycystás ovarium szindróma Környezetszennyeződés

11. Tumorok, T2DM és MS között kauzális kapcsolat valószínű (szájüregi, mamma, colorectalis, pancreas) Feltételezett mechanizmus: gyulladás, cytokinek, sejtproliferáció hyperglycaemia, hyperinsulinismus IGF-1, leptin adiponectin , PPAR-k

12. Kimutatható-e statisztikai összefüggés a 2-es tipusú diabétesz mellitus, metabolikus szindróma, inzulin rezisztencia, valamint a különböző tumorok kialakulása között? Japán szerzők 1200 daganatos betegen Azt találták, hogy a 2TDM fokozottan hajlamosít tumorképződésre férfiakban pancreas, nőkben méh, gyomor, vastag- és végbélrák Kuraki 2007.Eur.Cancer Prev. 16/1 Svéd szerzők 65000 egyénen összefüggést találtak a hyperglikémia és különböző karcinomák előfordulása között - Stattin P és mtsai:iDiab.Care 2007 júl EPIDEMIOLÓGIAIBIZONYÍTÉKOK Hazai szerzők a szájüregi rákok és a metabolikus szindróma előfordulása Között találtak kapcsolatot Suba Zs et al Diabetes Care 2005.jan. 53833 koreai carcinoma eset összefüggött az éhomi hiperglikémiával />6,9,mmol/l RR:1,22 - Jee és mtsai JAMA 2005.jan A BMI(WHR) pozitív korrelációban áll a colon, emlő (postmenopauzális), endometrium, gyomorszáj, máj, epehólyag, vese daganatainak kialakulásával és a fokozott mortalitással BMI>25 kg/m2 80.000 daganatos halálért felelős az USA-ban Calle et al, NEJM.2003.348:1625-38 Calle, Nat. Rev Cancer 2004 579-91

13. Colorectalis Carcinoma 20-40% Máj 2-4x-es Prostata carcinoma Hasnyálmirígy 20-100% Milyen tumorfajták kialakulása lehet kapcsolatban a metabolikus szindrómával illetve a T2DM-mel? melanoma Endometriális Carcinoma 20-60% Emlőcarcinoma 25% Szájüregi és nyálmirígy Tumorok 14,6-22,8% Ritkábban egyéb

14. Atherogenesis és carcinoma - a két betegség kialakulásának és progressziójának molekuláris alapjai oxidatív stressz okozta sejtkárosodás cancer atherosclerosis Dohányzás, Zsírdús étkezés Toxikus metabolitok Arteria símaizomsejtjének sérülése - infectio vagy sérülés okozta mutáció/transzformáció Következtében Plakk progresszió restenosis Tumor invázió, metastasis képződés Plakk képződés, thrombosis Sejtadhéziósmolekulák változása Proteázék expressziójának Változása, thrombolízis plakk progresszó haemorrhagia Angiogenesis modulátorok Tirozin kináz, nuclearis transcriptios faktork, NF kappaβ Ross JS et al Ann N Y Acad Sci 2001 dec

15. Depresszióban gyakoribb a diabetes, diabetesben gyakoribb a depresszió

16. Epidemiologia Anderson és mtsai felnőtt cukorbetegek között 26%-osnak találták a depresszio prevalenciáját kérdőíves módszerrel szemben a 14-os gyakorisággal normális anyagcseréjűek között. Newcomer szerint az organikus psychiatriai betegek szignifikánsan gyakrabban hordozzák a MS tipikus jegyeit mint egészségesek RyanJA et al Diab. Care 2001 24 Newcomer J. Am. J. Man. Care 2008. 14.

17. Az IGT, T2DM és az Alzheimer kór kapcsolata Agyi PET vizsgálatok – Alzheimer kór korai szakaszában - T2DM-ben és IGT-ben a baltemporális, frontális és parietalis cortex csökkent metabolizmusát bizonyították * Pioglitazon kezelés – placebóhoz képest – javította a memoriát, párhuzamosan A glycaemia normalizálódásával. * Az inzulin érzékenység javítása terápiás optio lehet Alzheimer kórban Risner MC et al: Pharmacogenomics J 2006. 6:246-254

18. Az Alzheimer kór egyik szöveti meghatározója a β-amyloid lerakódása A β-amyloid - neurotoxikus - heveny emlékezet gátló Hyperinsulinaemia Előegíti az Intracellularis β-amyloid kiáramlását és gátolja lebontását IR és gyulladás Fokozza az emlékezet zavar romlását – részben FFA-szint növekedés útján Excessiv FFA-szint emelkedés elégtelen oxidációt okoz a sejtekben, igy mitochondriális diszfunkcióhoz vezet Ez agyi oxidatív stresst edményez Alzheimer kór korai stádiumára jellemző Pyoglitazon 120 mg/die IGT/T2DM-hez társuló korai Alzheimer kórban javította a memóriát • AZ IR CSÖKKENTÉSE • AZ ALZHEIMER KÓR • EGYIK – GYÓGYSZERE • IS LEHET? Riesner ME et al: Parmacogenomics 2006, 6:246-254

19. Lehet, hogy valamennyi macrovascularis szövődmény közös biokémiai alapon, az endothelialis progenitor sejtek jelenlétén alapszik Diabetes mellitus EPC-csökkenés és diszfunkció Endothelialis diszfunkció Kóros angiogenezis Mikrocirculatio zavara Diabeteses vasculopathia Diabeteses cardiomyopathia Diabeteses nephropathia Diabeteses retinopathia Diabeteses neuropathia Fadimi GP et al: Diabetes Care 2007,30: 1305-13

20. Alvási apnoe/COPD Okai: Inzulin rezisztencia Gyulladás Obezitás

21. Központi és perifériás „órák” szabályozzák az Anyagcsere folyamatokat emberben Hiányos alvás Károsodott glukóz reguláció Csökkent TSH Ghrelin BMI IL-6 (fokozott gyulladás hajlam) Sympathikus idegrendszer aktívitás . XII Szívritmust Alvás-ébrenlétet RR-t Cholesterin-szintézist Testhőmérsékletet Veseműködést Teljes endokrin rendszert XI I II X IX III VIII IV VII V VI Takeda S et al:PLOS Med. 2004. 1:e62

22. Nem alkoholos zsírmáj (NAFLD) mint rizikó tényező A nem alkoholos zsírmáj önálló független kockázati tényező szív- és érrendszeri betegségek irányába T2DM-ben és MS-ben. A NAFLD kórismézése előre jelzi a szív- és érrendszeri katasztrófa állapotok bekövetkeztét. Hepatitis C-virus infectio Targher G et al: Diab,Care 2007, 30:2119

23. Környezetszennyezés és a MS Bizonyos ipari szennyező anyagok is szerepet játszanak a T2DM és az MS kialakulásában. A legszorosabb kapcsolat a szerves klór tartalmú vegyületek és az inzulin rezisztencia szindróma egyes komponensei között mutatható ki individuálisan különböző mértékben. A legszorosabb összefüggés a szerves klórtartalmú pesticidek és az MS között alakult ki. „Diétás szóda” ?! A szennyező anyagok a zsírszövetben tárolódtak Lee DH et al: Diabetologia 2007.50:1841

24. Mi a viszonya a 2TDM-nak a MS-hoz? Kizárja-e a manifeszt diabetes jelenléte a metabolikus szindróma fennállását? Ha igen, akkor miért említi számos definíció a diabetest mint a szindróma részét?

25. Metabolikus szindróma – versus Cardiometabolikus rizikó (CMR) ADA kidolgoztatja az „Archimedes modellt” , a CMR kalkulátort A modellben valamennyi ismert tényező benne van: BMI derékbőség Éhomi vércukorszint RR HDL-cholesterin triglicerid Életkor nem Etnikum családi anamnézis Dohányzás LDL-cholesterin Apolipoprotein B C-reaktív protein Ezekből állítják elő epidemiológiai tanulmányok alapján a CMR valószínűségét

26. Az inzulin a hypothalamus specifikus receptorain kötődve szabályozza a máj glykogenolysisének gátlását, inzulinérzékenység esetén.

27. MS/T2DM patofiziológiai eltérései Ma:”oktett” Eredetileg: „ triplett” βsejt máj βsejt pancreas zsírszövet izom Vesék Cukor reabsorptio zavara Pancreas glucagon máj izom Bél hormontermelése Agy centrális szerepe R.A. DeFronzo 2009

28. Mit jelent az agy központi szabályozó szerepe a klinikus számára • ? • Az inzulin rezisztencia az agyra is kiterjed. • A metabolikus szindróma és az inzulinrezisztencia • koncepciójának kiterjesztése • A szénhidrát anyagcsere egyensúly jobb megértése. • Újabb, elsősorban mentális kórképek kialakulásában, • betegvezetésében, megelőzésében és kezelésében figyelemmel • kell lenni az agy centrális szabályozó szerepére. • Átfogóbb, centrális hatású gyógyszerek kifejlesztése várható

29. A központi idegrendszer – a pancreashoz hasonlóan – kritikus szabályozója a metabolikus miliőnek, amit az anyagcserefolyamatok zavarai veszélyeztetnek Néhány neuropszichiatriai megbetegedés (AD, depresszió, sch.) hátterében közös kórokként a központi idegrendszer inzulin rezisztenciája is felmerülhet A metabolikus szindróma neuropszichiátriai (agyi) változatai ???

30. Holisztikus terápia Nem-gyógyszeres Gyógyszeres • Obesitas • Hypertonia • Dyslipidaemia • Szénhidrátanyagcsere- zavar • Gyorsult véralvadás • Gyulladás/endothel dysfunctio

31. Re ) Results of surgery in Metabolic Syndrome Laparoscopiás Roux-Y- gastro-jejunostomia műtét után 1 hónappal az incretin szintek (GLP1 és GIP) jelentősen megemelkedtek, ami OGTT során az inzulin szintek emelkedését (javuló inzulin secretio) eredményezte. Laferrêre B et al:Diab.Care 2007.30:1709-16 Más szerzők ugyanezen műtétek után rövid időn belül a HOMA-IR jelentős csökkenését észlelték (6,22-ről 3,11-re) A hsCRP ugyanekkor kevésbé csökkent! Moringo R et al: Diab.Care 2007.30:1906)

32. Legújabban felmerült kérdések • A kritériumok bizonytalanok • A diabetes bevonása a szindróma kritériumai közé kérdéses • Az IR, mint egységes etiológia, bizonytalan • Nincs egyértelmű alapja, hogy bevonjunk vagy kizárjunk egyéb kardiovaszkuláris rizikó tényezőket • A kardiovaszkuláris megbetegedések fellépése változó és a jelenlévő specifikus kockázati tényezőktől függ • A szindróma kezelése nem különbözik az egyes komponensek kezelésétől • A szindróma kórismézésének medicinális értéke tisztázatlan • Kétséges, hogy az IR csökkentése gyógyítja-e a szindrómát

33. „A Metabolikus szindróma felemelkedése és bukása” A szindróma kockázati tényezők halmaza, de valóban egységes szindróma? A szindróma alapjainak tekintett tényezők kiváltó szerepe nem bizonyított. Borch-Johnsen, Warsham Diab Care 2010 April

34. A WHO Szakértői Bizottsága állásfoglalása A Bizottság patofiziológia, epidemiológia, klinikai munka és közegészségügy szempont- jából tekintette át a szindróma kérdéseit. Konklúzió: A MS koncepció, amely felhívja a figyelmet multifaktoriális egészségügyi problémákra. Diagnózisként nem ajánlatos használni A MS-t mint pre-morbid állapotot kell tekinteni. Simmons et al: Diab. Care 2010 April.

35. Mi maradt meg az eredeti koncepcióból? 1 A betegek! 2. Inzulin rezisztencia 3. Lipid eltérések 4. A hasi zsírszövet kiemelkedő szerepe ( nem felejtendő el, hogy az obesitas eredetileg nem tartozott a szindrómába) 5. Hypertonia