A arte no fígado em crescendo ma non troppo

1. Ano letivo 2012/2013 Biologia do Desenvolvimento A arte no fígadoemcrescendo ma non troppo Docente: Prof. Doutor Paulo Oliveira Discentes: Daniela Moreira n.º 29535 Rosélia Lima n.º 28845 Licenciatura em Biologia Humana

2. Conceitos a reter da fase anterior Citoquinas/ Fatores de crescimento HGF Hepatócitos Células precursoras hematopoiéticas Células precursoras hepáticas Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

3. HistologiaHepática Funções hepáticas • 80% células parenquimais Hepatócitos • 20% células não-parenquimais Células de Kupffer, células endoteliais, linfócitos e células estreladas Fonte: http://www.hepcentro.com.br/histologia.htm página visitada a 23.06.2013 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

4. Como é que os órgãos sabem que tamanho devem atingir? A determinação final do tamanho de cada órgão é grandemente coordenada por processos complexos que assentam na regulação do número/tamanho das células. Tumanenget al, 2012 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

5. Como é que os órgãos sabem que tamanho devem atingir? Em organismos multicelulares, cada órgão alcança o seu tamanho particular durante a morfogénese, e mantém dinamicamente esse tamanho na vida adulta. T. Tordjmann, 2011 No fígado, ocorre mesmo em casos de hepatectomia parcial ou transplante de uma porção de tecido hepático Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

6. Quem comanda este processo? Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização Tumanenget al, 2012

7. A via Hippo/MST Varelas et al, 2012 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

8. Mecanismo de atuação da via Hippo/MST Yes- associatedprotein Halderet al, 2011 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

9. Zhaoet al, 2011 No fígado… No fígado, a via Hippo é uma das chaves reguladoras do sistema, reprimindo a proliferação dos hepatócitos no estado basal normal, e estimulando-a quando é fisiologicamente necessário. Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

10. As propriedades da YAP Não se liga diretamente ao DNA Associação ao fator de transcrição Runx Liga-se ao fator de transcrição PPARγ Participa na regulação de stemcells embrionárias Diferenciação de stemcellsdurante a formação do osso Inibe a adipogénese Pluripotênciapor regulação da sinalização da TGF-β+Smad Varelas et al, 2012 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

11. As propriedades da YAP Induz a transcrição de genes relacionados com a proliferação celular Induz a transcrição de CTGF (connectivetissuegrowthfactor) Induz a transcrição do Myc em tecido hepático Varelas et al, 2012 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

12. As propriedades da YAP YAP- A proteína bipolar Protege a p73 de ubiquitinação Associação da YAP a sinais pró-apoptóticos Varelas et al, 2012 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

13. Genes envolvidos Carcinoma hepatocelular  Ciclina E, Diap1 • Lats 1/2 • MST 1/2 Cromossoma 6 Cromossoma 3 • Salvador • Mob Cromossoma 2 Cromossoma 14 • Hippo Genes supressores de tumores Hiperplasia massiva Tumanenget al, 2012 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

14. Halderet al, 2012 Regulação upstream Como é regulada a Via Hippo? Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

15. Como é regulada a Via Hippo? Regulação downstream Halderet al, 2012 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

16. A via TOR Tumanenget al, 2012 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR HepSC Conceitos repescados

17. A via TOR TOR- Kinase atípica formada por dois complexos, e TORC2. TORC1 mTOR Biogénese dos ribossomas Translação de proteínas Inibição da autofagia ┴ ATG13 Conceitos repescados Tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

18. Tumanenget al, 2012 A via TOR Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

19. A via TOR Reguladores upstream Tumanenget al, 2012 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

20. Danos no fígado:As duas linhas da frente • Hepatócitos • As principais células a proliferar e regenerar o fígado; • Hepatectomia parcial • hiperplasia Células precursoras Lesões severas; Os hepatócitos não conseguem proliferar RebeccaTaub, 2004 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

21. RebeccaTaub, 2004 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

22. RebeccaTaub, 2004 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

23. Autonomia e Tempo de Regeneração Varia de acordo com os ritmos circadianos Controlam a proliferação dos Hepatócitos Pronuncia-se nos primeiros 7-10 dias. Completa-se entre os 3 meses e o primeiro ano. O fígado regenera apenas até 80 a 85% do volume inicial. A regeneração do volume hepático não reflecte necessariamente a recuperação funcional do fígado. P. G. Keleetall, 2012 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

24. Kym N. Loweset al, 2003 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via Hippo Via TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

25. “Yourtheoryiscrazy, butnotcrazyenough to betrue.”