Porfirin ve Hemoglobin Metabolizma Bozuklukları

1. Porfirin ve Hemoglobin Metabolizma Bozuklukları Prof.Dr. M.Koray GÜMÜŞTAŞ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı

2. Normal Hemoglobin Türleri • Embriyonik hemoglobinler • Hb Gower 1 z2,e2 (zeta, epsilon) • Hb Gower 2 a2,e2 (alfa, epsilon) • Hb Portland z2,g2 (zeta, gamma) • Fetal hemoglobin • HbF a2,g2 (alfa, gamma) • Yetişkin hemoglobinleri • HbA a2, b2 (alfa, beta) • HbA2a2, d2 (alfa, delta)

3. Embriyonik Hemoglobinler • Zeta zincir a zincirin embriyonik analoğudur. Epsilon ile kombine olarak Hb Gower 1 veya gamma ile kombine olarak Hb Portland’ı oluşturur. • e zincir gamma, beta ve delta zincirlerin embriyonik analoğudur. Alfa ile kombine olarak Hb Gower 2’yi oluşturur. • Her 3 embriyonik hemoglobin 3 aydan daha düşük gestasyonel yaşta embriyo ve fetusta bulunur.

4. Fetal Hemoglobin (HbF) • Fetus ve yeni doğanın başlıca hemoglobinidir. • Doğum sonrası 12.ayda %5’ten aza iner • 12-24.aylarda %3’ün altına iner. • Erişkinde %0,1’den azdır. HbA • Erişkinlerin başlıca hemoglobinidir HbA2 • Yetişkinlerde %1,5-3 arasında bulunur. • Delta zincir sentezi fetal hayatın son döneminde başlar. Sadece normoblastlarda meydana gelir (retikülositlerde yok)

5. Hemoglobin A1c • Hemoglobinin nonenzimatik bir şekilde glukoz bağlayarak glikozillenmiş şeklidir. • Ortalama 120 günlük glukoz konsantrasyonunun bir göstergesi olarak diabetin takip ve regülasyonunda önemli rol oynar.

7. Hemoglobin Bileşikleri • Oksihemoglobin HbO2 • Karbonmonoksit hemoglobin HbCO • Sulfhemoglobin HbH2S • Karbhemoglobin HbCO2 • Methemoglobin Fe+++

8. HbCO (Karbonmonoksit hemoglobin) • CO oksihemoglobinde O2 yerine geçer. Fe++ bağlanır. • O2’ye oranla hemoglobine daha kolay ve sıkı bağlanır. • Kömür, havagazı, eksoz gazlarında CO vardır. • %60 düzeyinde HbCO oluşumu ölümle sonuçlanır. HbCO2 (Karbhemoglobin) • Organizmada metabolizma sonucu oluşan CO2’nin büyük kısmı bikarbonat (HCO3-) şeklinde taşınır. • Bir kısmı ise hemoglobindeki globin proteinin amino grubuna bağlanır. Hb – NH2+CO2 Hb NHCOO-+H+ • CO2 bağlanması hemoglobinin O2’ye olan afinitesini azaltır.

9. HbH2S (Sulfhemoglobin) • H2S ile oluşturduğu bileşik • S demire bağlanır. • Şiddetli kabızlık durumlarında bağırsak bakterileri etkisi ile yüksek oranda H2S oluşabilir. • Yine kadavra ve kokuşmuş organik maddelerde de yüksek oranda oluşur.

10. Methemoglobin • Hemoglobindeki Fe++’nın Fe+++ oksidasyonu sonucu oluşur. • O2 bağlayamaz. • 6.bağa O2 yerine H2O bağlanır. • Normalde %1’den az oranda bulunur. • Bu oran hemoglobinin otooksidasyonu ile oluşur. • Hb+2O2 Hb+3+O2- • H2O2 ve diğer serbest radikallerin oluşumu oksidasyon nedenidir. • Oluşan methemoglobin indirgenir.

11. Methemoglobin • Oluşan methemoglobin indirgenir. • Hb+3+indirg.sitok.b5  Hb+2+oksit.sitok.b5 • Oksit.sitok. b5 + NADH İnd. sitok. b5 +NAD • Methohemoglobin miktarı total hemoglobinin %10’unu aşarsa, kanın O5 ile doyma gücü azalır. • %35’ini aşarsa siyanoz başlar. • %70 üzeri ölüm oluşur. • a veya b zincirdeki genetik bir mutasyon ile de oluşabilir. Sitb5 redük

12. Hemoglobinopatiler • Bu gün 500’den fazla değişik yapıda hemoglobin tipi bilinmektedir. • Normal yetişkinlerde globin yapısında 2a ve 2b zincir vardır. • a ve b zincir sentezleri farklı genler tarafından düzenlenir. • 16.kromozomda 2 a geni • 11. kromozomda 1b, 1d, 2g genleri • Bu genlerdeki mutasyonlar hemoglobulinin biyolojik fonksiyonunu etkiler.

13. Hemoglobin yapısındaki polipeptid zincirlerinin aminoasid dizilişi sırasının bozulması hemoglobinin yükünü etkiler. • Bu durum hemoglobinin elektroforezindeki göçme hızını etkiler. • Bu özellikden faydalanılarak anormal hemoglobinlerin teşhisinde elektroforetik yöntemden faydalanılır. • Aynı zamanda günümüzde bu ayırım yapılmasında HPLC tekniğinde de faydalanılmaktadır.

14. Orak Hücre Sendromu • Bu kişilerde a polipeptid zinciri normal yapıdadır. • b polipeptid zincirinde 6.aminoasid glutamik asid yerine valin gelmiştir. • Anne ve baba heterozigot ise istatistiksel olarak çocukların ¼’ü SS (Homozigot), ¼’ü normal AA, yarısı ise orak hücre taşıyıcısı AS (trait) olur. Taşıyıcı olanlar klinik belirti vermez. • Homozigot olanlarda [HbSS] deoksijenasyon sırasında eritrositlerdeki hemoglobin S polimerizasyona uğrar. • Hbs çözünürlüğü az olduğundan çökmeler olur. Uzun lifsel yapılar şeklini alır. Eritrositlerin şekli bozularak orak şeklini alır.

15. Orak Hücre Sendromu Klinik Belirtileri • Doğumdan 6 ay sonra belirtiler başlar (Bu sırada HbF yerine HbS oluşumu başlar) • Hemolitik anemi görülür. • Eritrosit ömrü 10-15 gün • Ağrı krizleri oluşur. • Vücudun değişik bölgelerinde (karın, göğüs, sırt, eklem) ani ağrılar meydana gelir. • Zamanla birçok organda tahribat görülür.

16. HbC • b zincirindeki 6. amino asid glutamik asid yerine lizin gelmiştir. • Hücreler oraklaşmaz, homozigot olanlarda daha hafif hemolitik anemi görülür.

17. HbE • b zincirinde 26.aminoasidde değişim vardır. • Homozigotlarda mikrositer anemi görülür. Hemoglobin Istanbul • b zincirindeki 92.aminoasid histidin yerinede glutamin gelmiştir. Yalnız a peptid zincirindeki değişiklikler • Bunlarda b’da değişiklik olmaz, yalnız a diziliş farklılığı vardır, daha seyrek görülür. Toronto, Honolulu, Osaka....

18. Hemoglobin M • Burada mutasyonlar hem a hem de b peptid zincirinde görülür. • Histidin-tirozin değişimi olur. • Tirozin hemdeki Fe+++ bağlanarak methemoglobini stabil hale getirir. • O2 bağlanması mümkün olmaz. • Bu tiplerde iki peptid normal hem bağlar, diğer iki peptid demiri 3 değerlikli hemin şeklinde bağlar. Sonuçta 2 mol O2 taşıyabilir. • Heterozigotlarda görülür.Homozigotlar yaşayamaz.

19. Talasemiler • Globin zincirlerinden birinin yapımının durması durumudur. • Hemoglobin yapımının azalması ile mikrositer ve hipokrom anemi görülür. • Majör veya minör tipleri vardır. Majör homozigotlarda, minör heterozigotlarda görülür. • a talasemi: a Globin zincirinin sentezi durmuş ya da azalmıştır. • b talasemi:b-Globin zinciri sentezi durmuş veya azalmıştır.

20. a Talasemi • a globin zincirinin sentezi durmuş veya azalmıştır. • Kişilerde 4a globin geni (16 kromozomda 2 tane) bulunduğundan talasemi değişik düzeylerde olabilir. • Bir gen bozuksa kişi sessiz taşıyıcı olur belirti vermez. • İki gen bozuksa a talasemi trait görülür. • Üç gen bozuksa hemoglobin H hastalığı görülür. • Dört gen bozuksa Hidrops fetalis görülür. • Bu durumda fetal ölüm olur. Nedeni HbF sentezi için a globin genine ihtiyaç vardır.

21. b Talasemi • b globin zincirinin sentezi durmuş veya azalmıştır. • 11.kromozomda b globin zinciri sentezi için 1 gen vardır. • Normal hemoglobinde 2 b zinciri vardır. • b talasemi minör 1 b zinciri var. • b talasemi majör zincir yok. • Minörlerde belirti görülmez, majörler doğumdan sonra 1 veya 2 yılda anemik duruma gelirler.Kan transfüzyonu yapılır.

22. Porfirialar • Porfirialar; hem biyosentezindeki enzim defektleri ile meydana gelen bir grup hastalıktır. • Enzim defektleri sonucu porfirin veya porfirinin ön maddelerinin dokularda birikimi meydana gelir. • Porfirialar enzim defektlerinin eritrosit veya karaciğerde oluşuna göre sınıflandırılabilir: 1)Eritropoetik porfiria 2)Hepatik porfiria

24. Glisin+Süksinil CoA Amino levülinik asit Porfobilinojen ALA sentaz ALAdehidrataz eksikliği porfiria (Hepatik) • Otozomal ressesif • Fotosensitivite yok • Karın ağrısı • Nöropsikiyatrik semptomlar • İdrarda amino levülinik asid artışı ALA dehidrataz

25. Porfobilinojen Hidroksibilan Üroporfinojen I sentaz Akut intermittant porfiria (Hepatik) • Otozomal dominant • Fotosensitivite yok • Karın ağrısı • Nöropsikiyatrik bozukluklar • Ateş • Kusma • Kabızlık • İdrarda ALA ve PBG atılımı yüksek oranda

26. Hidroksibilan Üroporfirinojen III Üroporfinojen II sentaz Konjenital eritropoetik porfiria (Eritropoetik) • Otozomal Ressesif • İdrarda ve dışkıda üroporfirin I ve koproporfirin I atılımı artar • İdrar kırmızı renk görülebilir. • Dişlerde kırmızı-kahverengi görünüm • Dalak büyümesi ve hemolitik anemi • Çocukluğun erken dönemlerinde fotosensitivite

27. Üroporfirinojen III Koproporfirinojen III Üroporfirinojen Dekarboksilaz Porfiria Kutana Tarda (Hepatik) • Otozomal dominant • Porfiriaların en yaygın tipi • Fotosensitivite • İdrarda üroporfirin I ve III çıkar • Familial olanı Tip I • Sonradan edinileni tip II-III • Nedeni • Aşırı alkol alımı • Aşırı demir alımı • Aşırı östrojen alımı

28. Koproporfirinojen III Protoporfirinojen III Koproporfirinojen Oksidaz Herediter Koproporfiria (Hepatik) • Otozomal nominant • Nöropsikiyatrik bozukluk • Fotosensitivite • İdrar ve dışkıda Koproporfirin III artar • Karın ağrısı

29. Protoporfirinojen III Protoporfirin III Protoporfirinojen Oksidaz Variegata porfiria (Hepatik) • Otozomal dominant • Nöropsikiyatrik semptomlar • Fotosensitivite • Dışkıda proto ve koproporfirinojen • İdrarda akut dönemlerde ALA ve porfobilinojen artar

30. Protoporfirin III Hem Ferrokatalaz Eritropoetik porfiria (Eritropoetik) • Otozomal dominant • Fotosensitivite • Eritrosit hücrelerde, plazmada protoporfirin birikimi • Dışkı ve safrada protoporfirin

31. Fotosensitivite • Porfirinojen birikimi ve bunların oksidasyonu sonucu porfirin türevlerinin oluşumudur. • Porfirin türevleri 400 nm dalga boyundaki ışıkda duyarlılığa neden olur. • Porfirinler 400 nm ışıkda uyarıldıkları zaman O2 ile reaksiyon oluşarak radikaller oluşturur. • Sonuçta özellikle lizozomlar hasarlanır. • Lizozomlar deride yaralara neden olacak yıkıcı enzimler salgılar.

32. Hem Katabolizması • Erişkin bir kişide hemoglobin konsantrasyonu ~ 15 g/dL düzeyindedir. • ~ 70 kg’lık erişkinde günde yaklaşık 6 gr hemoglobin yıkılır. • 1 gr hemoglobin yıkılımı ile ~ 35 mg yıkılım ürünü olan bilirubin oluşur. • Oluşan bilirubinin %80-85 kadarı yaşlı eritrositler içindeki hemoglobinin yıkılımı ile oluşur. • Bu eritrositlerin büyük kısmı dalaktaki retikülo endoteliyal hücrelerde yıkılır.

33. Hem Katabolizması • Organizmada bilirubin oluşumunun diğer kaynakları hem içeren diğer yapılar (sitokrom, myoglobin, enzimler) dir. Hemoglobin Globin Protoporfirin Fe++ Aminoasidler Demir depoları Biliverdin Bilirubin

35. Bilirubin Metabolizması Bozuklukları Nedenleri • Bilirubinin aşırı yapımı • Karaciğerin bilirubin alımındaki azalma • Hepatik konjugasyonun azalması • İntrahepatik veya ekstrahepatik nedenlerle bilirubinin safra ile atılımının azalması

36. Bilirubin Metabolizması Bozuklukları • Bilirubinin normal kan değeri 0.2-1 mg/dL’dir. • Bilirubinin kan değeri 1 mg/dL’yi aştığı zaman hiperbilirübinemi ortaya çıkar. • Kan bilirubin düzeyi 2.5 mg/dL’yi açtığı zaman dokulara geçmeye başlar ve sklera, deri sarı renkli görünüm kazanır. Bu durum sarılık (ikter) olarak adlandırılır.

37. Hiperbilirübinemiler Unkonjuge Hiperbilirubinemi • Unkonjuge Hiperbilirubinemi’ye yol açan faktörler A)Unkonjuge bilirubin yapımının artması B)Karaciğer tarafından alımın azalması • İlaçlar • Uzun süreli açlık C) Bilirubin konjugasyonundaki azalma (Glukronil transferaz aktivitesinin azalması)

38. Bilirubin Konjugasyonundaki Azalma 1-Gillbert’s Sendromu Glukuronil transferaz aktivitesi düşük 2-Crigler Najjar Tip I (Konjenital non hemolitik sarılık) • Otozomal resesif • Kalıtsal olarak bilirubin UDP-Glukuronil transferaz enzim defekti vardır. • Serum bilirubin düzeyleri 20 mg/dL’yi aşar. • Doğum sonrası ilk 15 ay içerisinde ölüm görülür. 3-Crigler Najjar Tip II • UDP-glukuronil transferaz enzim defekti var. Fakat aktivite tamamen yok değil ve Tip I’e göre daha ılımlı • Serum bilirubin düzeyi 20 mg/dL’yi aşmaz.

39. 4-Neonatal Sarılık (Fizyolojik Sarılık) • Eritrosit Yıkılımı fazla • Hepatik konjugasyon mekanizması tam gelişmemiş durumda • Prematürelerde serum bilirubin düzeyinin 10 mg/dL, normal bebeklerde 25 mg/dL’yi geçmesi patolojik • Artan unkonjuge bilirubin olması nedeni ile idrar ile atılamaz. • 20-25 mg/dL’yi geçer ise kan-beyin engelini aşar (Kerni ikterus) • Mental geriliğe yol açabilir. • Ferobarbital uygulanabilir. • Fototerapi uygulanır.

40. Konjuge Hiperbilirubinemi A)Bilirubinin safra kesesine aktarımının bozulması B)Safra kesesinin boşaltımının bozulması A)Karaciğerden safra kesesine aktarımın bozulması 1-Genetik Bozukluklar • Dubin-Johnson sendromu (kronik idiopatik sarılık): Otozomal resesif, konjuge bilirubinin safra kesesine sekresyonunda rol oynayan proteini kodlayan gendeki mutasyona bağlı. 2-Edinsel Bozukluklar • Hepatoselüler hastalıklar (viral ya da ilaca bağlı hepatitler)

41. Konjuge Hiperbilirubinemi B)Safra kesesinin boşaltım bozuklukları (Ekstra hepatik sarılık) • Taş, tümör gibi nedenlerle safra kanallarının tıkanması

46. Dışkıda Urobilinojen Hepatosellüler sarılık (azalır) Tıkanma sarılık (az miktarda olabilir) Hemolitik sarılık (artar)