DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Vol 22; n º 1 y 2, 2014

1. DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICAVol 22; nº 1 y 2, 2014

2. Sumario • Introducción • Definición de enfermedad renal crónica (ERC) • Evaluación de la función renal • Recomendaciones generales para la prescripción en pacientes con ERC • Prescripción de medicamentos en la ERC • Conclusiones

3. Introducción • Aproximadamente el 10% de la población adulta española sufre algún grado de enfermedad renal crónica (ERC)* • El deterioro de la función renal (FR) puede afectar a la seguridad y a la eficacia de los medicamentos • El ajuste de la dosis en la insuficiencia renal (IR) es fundamental para garantizar la eficacia y/o evitar la toxicidad de medicamentos de estrecho margen terapéutico y de los de eliminación renal • Objetivo del boletín: presentar aspectos a tener en cuenta en la prescripción, dosificación y utilización de medicamentos que requieren un ajuste de dosificación en la ERC, que puedan alterar la función renal o ser nefrotóxicos *EPIRCE (Epidemiología de la Insuficiencia Renal Crónica en España, 2010)

4. Definición de enfermedad renal crónica • La ERC se define como la disminución de la función renal expresada por un filtrado glomerural (FG) < 60 ml/min/1,73m2, o como la presencia de daño renal (albuminuria, hematuria, alteraciones histológicas o de pruebas de imagen) de forma persistente durante al menos 3 meses

5. Evaluación de la función renal • La estimación del FG a través de ecuaciones es el mejor índice disponible en la práctica clínica. La más utilizada es la ecuación MDRD-4, incluida en los informes de Osakidetza • En general, el uso de las ecuaciones para la estimación del FG es inadecuado en una serie de situaciones clínicas: • IMC <19 kg/m2 o > 35 kg/m2 • Personas que siguen dietas especiales o con malnutrición • Alteraciones importantes en la masa muscular • Edad < 18 años • Fracaso renal agudo o empeoramiento transitorio de la función renal en pacientes con ERC. • Embarazo. • Hepatopatía grave, edema generalizado o ascitis. • Ajuste de dosis de fármacos de elevada toxicidad y de eliminación renal (aminoglucósidos y quimioterápicos) • Para la mayoría de los fármacos utilizados en AP y para la mayoría de los pacientes > 18 años de complexión y peso medios, puede utilizarse la fórmula MDRD-4 para ajustes de dosificación

6. Enlaces de interés con información sobre dosificación de medicamentos en insuficiencia renal • Calculadoras de función renal de la Sociedad Española de Nefrología. Recoge diferentes fórmulas (MDRD, Cockcroft-Gault, CKD-EPI…) e incluye el cálculo del IMC • Ajuste de fármacos en la insuficiencia renal (capítulo de Nefrología al día). Nefrología digital-SEN. Incluye tablas de ajuste de dosis por grupos farmacológicos pero no señala el posible daño renal • Fisterra Calculadora: Nefrología/Ajuste de las dosis de los fármacos en la Insuficiencia renal crónica. Fórmula de Cockcroft-Gault. La información por fármacos sólo recoge los posibles ajustes de dosis pero no señala el posible daño renal. Listado no actualizado (faltan muchos principios activos) • The Renal DrugHandbook (RDH). 3ª Edición (2009). Recoge la dosificación en IR, interacciones y otra información de interés • Libro Bennet (1999) Información por fármacos (adultos). Listado no actualizado. Además de los posibles ajustes de dosis señala el posible daño renal. Información por fármacos (niños)

7. Recomendaciones generales para la prescripción en pacientes con ERC (I) • Medir la FR antes y poco después de prescribir medicamentos nefrotóxicos o que requieran ajuste de dosis • Asumir un leve deterioro de la FR a la hora de prescribir a personas de edad avanzada • Tener en cuenta factores de riesgo: diabetes, IC, estenosis de la arterial renal, la deshidratación e hipovolemia. Es importante mantener una adecuada ingesta de líquidos • Evitar hiperpotasemia asociada a fármacos. • Dar los fármacos estrictamente necesarios, a las dosis e intervalos adecuados, durante el tiempo necesario.

8. Recomendaciones generales para la prescripción en pacientes con ERC (II) • Normalmente el ajuste de dosis es necesario cuando FG<60 ml/min/1,73 m2. Realizar los ajustes reduciendo la dosis de mantenimiento y/o aumentando el intervalo de dosificación • Para un inicio rápido del efecto utilizar la dosis inicial habitual para lograr un nivel adecuado. Las dosis de mantenimiento se ajustan en función del fármaco y del estadio de ERC • Es preferible no utilizar dosis altas con determinados medicamentos (paracetamol 1 g) o en formas de liberación prolongada que pueden acumularse con más facilidad (tramadol retard, claritromicina unidia) • Es importante valorar si las dosis se ajustan a la función renal actual del paciente en la revisión de tratamientos

9. Prescripción de medicamentos en la ERC (I) • Se debe evitar la combinación de fármacos nefrotóxicos, ya que aumenta el riesgo de fallo renal • La asociación de IECA (o ARA II) con diuréticos y AINE (incluyendo los inhibidores de la COX-2), «triple whammy», es una asociación a evitar por su potencial de provocar fallo renal

10. Prescripción de medicamentos en la ERC (II) • Muchos medicamentos de uso habitual se metabolizan o se eliminan por vía renal. La alteración de la FR modifica su farmacocinética, cambiando potencialmente su eficacia y aumentando la probabilidad de acumulación y de efectos adversos • Existen otros fármacos de uso habitual que pueden afectar a la función renal o causar nefrotoxicidad. • Se debe evitar la combinación de fármacos nefrotóxicos, ya que aumenta el riesgo de fallo renal • A continuación se recogen unas recomendaciones de dosificación de fármacos en ERC. • No es una relación exhaustiva: para información más detallada de ajustes de fármacos consultar las Fichas Técnicas en la página de la AEMPS

11. HIPOGLUCEMIANTES (I) • Metformina • Evaluar la FR antes de iniciar el tratamiento y periódicamente tras su instauración, especialmente en pacientes con factores de riesgo de deterioro de la FR (deshidratación, tratamiento con diuréticos, AINE o contrastes yodados) • Considerar su uso como razonablemente seguro si FG > 45 ml/min/1,73 m2 • Reducir la dosis al 50% si FG 30-45 ml/min/1,73 m2 • No utilizarla si FG < 30 ml/min/1,73 m2 • Suspender temporalmente ante circunstancias que pongan en riesgo la FR (vómitos, diarrea, radiocontrastes, cirugía mayor) • Sulfonilureas • Limitar su empleo a pacientes con FG > 45 ml/min/1,73 m2 • En caso de necesidad usar gliclazida, glipizida. Limitar el uso de glimepirida a pacientes con FG > 60 ml/min/1,73 m2. No se recomienda glibenclamida • Glinidas.Repaglinida puede utilizarse en cualquier grado de IR. Iniciar con 0,5 mg antes de las comidas principales e ir ajustando la dosis • Glitazonas.Utilizar pioglitazonacon precaución si FG < 60 ml/min/1,73 m2y evitar si FG < 30 ml/min/1,73 m2

12. HIPOGLUCEMIANTES (II) • Inhibidores de alfaglucosidasa. Uso no recomendado de acarbosa y miglitol • Gliptinas. A excepción de ▼linagliptina, requieren ajuste de dosis si FG < 50 ml/min/1,73 m2 • Análogos de GLP-1 • Uso no recomendado si FG < 30 ml/min • Si FG 30-50 ml/min no se recomienda el uso de exenatida semanal y liraglutida. Exenatidadiaria y ▼lixisenatida pueden usarse con precaución. • Gliflozinas. Su eficacia depende de la FR: se reduce en pacientes con ERC moderada y es prácticamente nula en ERC avanzada • No debe iniciarse tratamiento si FG < 60 ml/min/1,73 m2 • Interrumpir tratamiento si la FR cae por debajo de un FG de 60 ml/min/1,73 m2 con ▼dapagliflozina o de 45 ml/min/1,73 m2 con ▼canagliflozina • Insulina.Se requiere monitorización estrecha de la glucemia. Como norma general: • Si FG > 60 ml/min/1,73 m2: no se precisa ajuste de la dosis • Si FG 20-60 ml/min/1,73 m2 : reducir la dosis aproximadamente un 25% • Si FG < 20 ml/min/1,73 m2 : reducir la dosis un 50%

13. ANTIHIPERTENSIVOS (I) • De acción sobre sistema renina-angiotensina-aldosterona. Tener precaución en presencia de condiciones que predisponen a disfunción renal (hipovolemia, enfermedad cardiaca, hepática, DM o enfermedad renal). Monitorizar los niveles de potasio. • IECA: requieren ajuste de dosis. Fosinoprilo es una excepción • ARA II: no requieren ajuste de dosis • Aliskireno: no requiere ajuste de dosis si FG > 30 ml/min/1,73 m2. No recomendado si FG < 30 ml/min/1,73 m2 Los IECA y ARA II pueden producir IR aguda. Se recomienda monitorización de FR y electrolitos al inicio del tratamiento y a las 1-2 semanas. La caída de la FR por estos fármacos no es necesariamente una razón para la interrupción del tratamiento, y pueden prescribirse de forma segura en todos los estadios de la enfermedad renal • Diuréticos • Tiazídicos: utilizar dosis convencionales si FG > 30 ml/min/1,73 m2; por debajo de este valor son menos eficaces • De asa (furosemida, torasemida): no requieren ajuste de dosis. Furosemida puede causar daño renal • Ahorradores de potasio (amiloride, triamtereno): riesgo aumentado de hiperpotasemia • Antagonistas de la aldosterona (espironolactona, eplerenona): contraindicados si FG < 30 ml/min

14. ANTIHIPERTENSIVOS (II) • Betabloqueantes • Los de metabolismo hepático como carvedilol, metoprolol, propranolol y labetalol no requieren ajuste de dosis • Los de eliminación renal como acebutolol, atenolol, bisoprolol, celiprolol, nadolol, nebivolol y sotalol, no requieren ajuste de dosis en IR leve a moderada. Se detallan algunas de las recomendaciones en IR grave: • Atenolol: dosis de 50 mg/día o 100 mg en días alternos • Bisoprolol: no sobrepasar la dosis diaria de 10 mg • Nevibolol: no se recomienda su uso • Calcioantagonistas • No requieren ajuste de dosis en ningún estadio de la IR • Según FT barnidipino, lercanidipino y manidipino están contraindicados en IR grave

15. HIPOLIPEMIANTES • Estatinas En general, ninguna estatina requiere ajuste de dosis en IR leve-moderada En IR grave considerar cuidadosamente su dosificación y valorar el posible aumento de efectos adversos (rabdomiolisis). Según FT: • Atorvastatinano requiere ajuste de dosis en ningún estadio de la IR. • Simvastatina, lovastatina y fluvastatina, si FG < 30 ml/min, considerar cuidadosamente la administración de dosis superiores a 10 mg/día, 20 mg/día y 40 mg/día respectivamente • Pravastatina, en IR moderada-grave se recomiendan dosis iniciales de 10 mg/día • Rosuvastatina, contraindicada en IR grave a cualquier dosis. En IR moderada (FG < 60 ml/min) se recomienda dosis de inicio de 5 mg y está contraindicada la dosis de 40 mg • Pitavastatina, utilizar con precaución (datos limitados en IR de cualquier grado). Dosis de 4 mg no está recomendada en IR grave • Fibratos.Se recomiendan dosis de inicio bajas y valorar la FR antes de aumentar la dosis. No deben utilizarse en IR grave • Ezetimibano requiere ajuste de dosis

16. ANTICOAGULANTES • Anticoagulantes orales. Acenocumarol no requiere ajuste de dosis • Nuevos anticoagulantes orales (NACO).La IR puede constituir contraindicación, o motivo para considerar la no utilización de los NACO o la reducción de su dosis • Dabigatrán: evaluar la función renal: • antes de iniciar el tratamiento para excluir pacientes con FG < 30 ml/min (contraindicación) • en situaciones clínicas con sospecha de disminución/deterioro de FR (hipovolemia, deshidratación) • al menos una vez al año en mayores de 75 años o con IR Reducir la dosis a 110 mg/12 h si alto riesgo de sangrado y FG 30-50 ml/min • ▼Rivaroxabán: dosis de 15 mg/24 h si FG 15-50 ml/min. Contraindicado si FG < 15 ml/min • ▼Apixabán: dosis de 2,5 mg/12 h si FG < 30 ml/min. Contraindicado si FG < 15 ml/min • HBPM • Ajustar dosis si FG < 30 ml/min (enoxaparina: 20 mg/día, nadroparina: reducir la dosis un 25-33%) • Tinzaparina se acumula menos que otras HBPM en IR grave

17. ANTIAGREGANTES • Aspirina (a dosis antiagregante): no superar los 100 mg/día • Clopidogrel, ticagrelor y prasugrel: no requieren ajuste de dosis. Experiencia limitada en IR: utilizar con precaución DIGOXINA Individualizar dosis según edad, peso y FR. Controlar periódicamente electrolitos en suero y FR. Valorar determinación de los niveles de digoxinasérica ANTIGOTOSOS E HIPOURICEMIANTES • Alopurinol: iniciar con dosis máxima de 100 mg/día e incrementar solo si respuesta no es satisfactoria. En ERC grave es aconsejable utilizar <100 mg/día o dosis únicas de 100 mg a intervalos mayores de un día • Colchicina: si FG < 50 ml/min, disminuir la dosis a la mitad y/o incrementar los intervalos entre las tomas. Contraindicado si FG < 30 ml/min • Febuxostat: no requiere ajuste de dosis si FG > 30 ml/min. Si FG < 30 ml/min, se produce cierta acumulación, pero no se ha evaluado bien la eficacia y la seguridad

18. ANTIBIÓTICOS • Que pueden usarse a dosis habituales: doxiciclina, eritromicina, metronidazol, moxifloxacino, azitromicina, telitromicina. • Que pueden requerir ajuste de dosis de mantenimiento: • Amoxicilina y amoxi-clavulánico: dosis habitual hasta FG 30 ml/min. Si FG 10-30 ml/min: máximo 500 mg/12h. Si FG < 10 ml/min: máximo 500 mg/24 h • Amoxicilina-clavulánico a dosis alta (1.000/62,5 mg): dosis habitual hasta FG 30 ml/min. Uso no recomendado si FG < 30 ml/min • Cefixima: si FG < 20 ml/min reducir la dosis a la mitad • Cefuroxima-axetilo: si FG < 20 ml/min, administrar una única dosis al día • Claritromicina: si FG < 30 ml/min, reducir dosis a la mitad. No usar presentaciones unidia • Ciprofloxacino: si FG 30-60 ml/min/1,73 m2, dosis de 250-500 mg/12 h. Si FG < 30 ml/min/1,73 m2, dosis de 250-500 mg/ 24 h • Norfloxacino: si FG 10-30 ml/min, dosis de 400 mg/24 h. Si FG < 10 ml/min valorar el caso • Levofloxacino: ajustar dosis mantenimiento si FG < 50 ml/min: • FG 20-50 ml/min: 50% de la dosis, misma frecuencia de administración • FG 10-19 ml/min: dosis de 125 mg, frecuencia cada 24-48 h • Nitrofurantoína: evitar su uso si FG < 60 ml/min/1,73 m2 Dosis iniciales/de carga suelen ser las habituales. Dosis de mantenimiento ajustar según fármaco y estadio ERC

19. ANTIFÚNGICOS • Fluconazol: dosis de mantenimiento del 50% si FG < 50 ml/min • Itraconazol: utilizar con precaución (datos limitados en ERC) ANTIVIRALES Al reducirse el FG reducir la frecuencia de administración y si el FG es aún menor, reducir también la dosis. • Aciclovir: requiere ajuste si FG < 25 ml/min • Valaciclovir: requiere ajuste si FG < 50 ml/min • Famciclovir: requiere ajuste si FG < 60 ml/min Dosis iniciales/de carga suelen ser las habituales. Dosis de mantenimiento ajustar según fármaco y estadio ERC

20. ANALGÉSICOS Y ANTIINFLAMATORIOS (I) • AINE • Pueden causar daño renal (si hipovolemia, deshidratación, IC o estenosis arterial renal) • Efectos renales (hiperpotasemia, hiponatremia y fallo renal agudo) más frecuentes en pacientes con ERC que toman AINE crónicamente. • Evitar el uso innecesario de AINE en ERC. Si son necesarios: • seleccionar AINE de vida media corta y durante pocos días • asegurarse de una buena hidratación y ausencia de IC, diabetes o hipertensión. • precaución si se usan diuréticos. Evitar la «triple whammy», triple asociación de AINE con IECA (o ARA II) y diuréticos por su potencial de provocar fallo renal • Contraindicados en ERC grave (y diclofenaco también en ERC moderada). En caso de utilizar ibuprofeno en ERC leve-moderada, se recomienda disminuir la dosis. • Paracetamol Utilizar a dosis de 500-650 mg (como alternativa a AINE): • Si FG < 50 ml/min: 500-650 mg/6 h • Si FG < 10 ml/min: 500-650 mg/8 h No usar presentaciones de 1 g y evitar la administración prolongada de dosis elevadas

21. ANALGÉSICOS Y ANTIINFLAMATORIOS (II) • Analgésicos opioides • Fentaniloy buprenorfina: opioides más seguros en ERC. No requieren ajuste de dosis • Codeína, tramadol, morfina y oxicodona: deben usarse con precaución • Codeína: evitar en ERC grave. Si FG 10-50 ml/min, reducir la dosis al 75% • Tramadolliberación inmediata: si FG < 30 ml/min prolongar el intervalo de dosificación a 12 h. Contraindicado si FG < 10 ml/min • Tramadolliberación prolongada: si FG < 30 ml/min no recomendado. Contraindicado si FG < 10 ml/min • Morfina de liberación inmediata: relativamente segura si titulación de dosis progresiva. Evitar si FG < 30 ml/min • Morfina de liberación prolongada: evitar en ERC • Oxicodona: comenzar con mitad de dosis habitual y titular progresivamente. Contraindicado si FG < 10 ml/min • Asociación oxicodona/naloxona: además de las recomendaciones indicadas para oxicodona, se debe tener precaución en pacientes con ERC leve.

22. ANTIDEPRESIVOS, ANSIOLÍTICOS-HIPNÓTICOS, ANTIPSICÓTICOS La mayoría no requieren ajuste de dosis si FG > 30 ml/min/1,73 m2. Sólo algunos requieren ajuste de dosis o se desaconseja su uso a partir de FG menores • Antidepresivos • Tricíclicos y algunos ISRS como fluoxetina y sertralina, pueden usarse a dosis habituales • Paroxetina, citalopram y venlafaxina requieren reducir dosis si FG < 30 ml/min. • No está indicado el uso de duloxetina • Benzodiazepinas No requieren ajustes en la ERC. Se recomienda utilizarlos con precaución y a dosis bajas • Antipsicóticos Iniciar tratamiento con dosis bajas y la titulación de dosis debe ser más lenta en ERC • Gabapentina y pregabalina Reducir dosis diaria total. Si FG < 30 ml/min, se debe reducir además la frecuencia de administración (ver FT)

23. ANTIÁCIDOS-ANTIULCEROSOS • IBP: no requieren ajuste de dosis. Pueden causar nefritis intersticial aguda • Antihistamínicos H2 como ranitidina y famotidina: reducir dosis si FG < 50 ml/min. Pueden causar nefritis intersticial • Evitar usar dosis altas de antiácidos en ERC. No se recomiendan si FG < 10 ml/min BISFOSFONATOS • No recomendados si FG < 30 ml/min. Para FG mayores, no es necesario ajustar la dosis METOTREXATO • Reducir la dosis al 50% (vía oral y SC/IM) si FG 20-50 ml/min • Contraindicado si FG < 20 ml/min

24. Conclusiones • El deterioro de la función renal puede afectar a la seguridad y a la eficacia de los medicamentos • El ajuste de la dosis en la IR es fundamental para garantizar la eficacia y/o evitar la toxicidad de medicamentos de estrecho margen terapéutico y de los de eliminación renal • Existen fármacos que, independientemente de requerir o no ajuste de dosis, pueden afectar a la función renal (AINE, IECA y ARA II, diuréticos) o causar nefrotoxicidad • Se debe evitar la combinación de fármacos nefrotóxicos, ya que aumenta el riesgo de fallo renal • Es importante valorar si las dosis se ajustan a la función renal actual del paciente en la revisión de tratamientos

25. Ideas clave • Es prudente asumir al menos un leve deterioro de la función renal a la hora de prescribir a personas de edad avanzada • En general, no se requieren ajustes de dosis en pacientes con FG > 60 ml/min/1,73 m2 • Se debe evitar el uso innecesario de AINE en la ERC por el riesgo de deterioro de la función renal

26. Para mas información y bibliografía… Eskerrik asko!! • INFAC VOL 22 Nº 1 y 2