应 激 Stress

1. Stress 应 激 Stress

2. Stress 什么是应激? 应激是否对人有利？ 同一个刺激因素， 每个人的反应是否一样？

3. Stress 第一节 基本概念 （Basic concepts of stress） ■应激（Stress） ■应激原（Stressor） ■应激反应分类（Classification of stress response） ■应激意义（Significance of stress） 全身适应综合症（General adaptation syndrome，GAS）

4. 组织坏死 一定强度stimulate 特异性反应 烧伤 手术 化脓 感染 酸中毒 缺氧 强光 非特异性适应反应 噪音 血液重分布 心率增加 恐 惧 Stress 焦 虑 Stress 1．应激（Stress） 应激是指机体在各种内外环境因素刺激下所出现的全身性的 非特异性适应性反应称为应激或应激反应。 Stress is defined as a state of tension that can lead to disharmony or threaten the homeostasis of body. 与刺激因素性 质无直接关系

5. Stress 2．应激原(Stressor) 应激原是指引起应激反应的各种刺激因素。 The stimuli or agents that induce stress are termed stressor. Stressor Physical, chemical, biological Cold, heat, toxins, drugs, bacteria. intrinsic factor of body Homeostasis, disease, cancer. Psychological or socio-cultural Threat to self esteem, relationships with other people.

6. 4．应激意义（Significance of stress） ■如果应激有利于机体在紧急状态下的战斗或逃避（Fight or flight），称为良性应激（Eustress）。 ■如果应激原过于强烈，可以引起病理变化，甚至死亡。称 为劣性应激（Distress）。 Stress 3．应激反应分类（Classification of stress response） Physical, chemical Stress response Physical stress Psychological stress Psychological or socio-cultural

7. Characteristic Significance Stress 全身适应综合症General adaptation syndrome（GAS） 应激表现为一个动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病， 称为全身适应综合症。 机体处于“临战状态”保护防御机制的快速动员期 反应出现迅速，持续时间短以交感肾上腺髓质兴奋为主 警觉期Alarm stage 机体的防御储备能力逐渐被消耗 交感肾上腺髓质反应逐渐减弱，肾上腺皮质激素分泌逐渐增多 抵抗期Resistance stage 衰竭期Exhaustion stage 机体抵抗能力耗竭 再度出现警告反应期的症状；皮质激素分泌持续增高；出现明显的内环境紊乱。

8. Stress 第二节 应激反应的基本表现 应激原 神经-内分泌反应 CA、GC增加 细胞体液反应 AAP、HSP增加 器官系统的功能与代谢变化

9. Stress Neuroendocrine responses to stress 神经内分泌反应 蓝斑-去甲肾上腺素能神经元轴（LC-NE）兴奋 儿茶酚胺分泌↑ 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 （HPA）强烈兴奋 糖皮质激素分泌↑ Rest hormonal responses to stress

10. 社会心理应激 情绪反应 躯体刺激 CRH 脑桥蓝斑 ACTH 肾上腺髓质 儿茶酚胺 GC Stress Locus ceruleus - Norepinephrine （LC-NE） 1. LC-NE基本单元组成（中枢整合和调控作用） 大脑皮层 边缘系统 下丘脑的室旁核（PVN） 垂体 肾上腺皮质

11. Stress 2. LC-NE的基本效应（Basic effects of stress） （1）CNS效应（Effects of CNS） ■引起兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应。 ■是应激启动HPA轴的关键。 （蓝斑的上行纤维） （2）外周效应 （Effects of peripheral） ■血浆CA（Ad、NE、Dopamine）浓度迅速增高。 （蓝斑的下行纤维）

12. Stress 3.机体的代谢、功能改变 （Functional and metabolic responses in body） （1）物质与能量代谢 应激 CA↑ A细胞受体（+） 胰高血糖素分泌↑ B细胞受体（+） 胰岛素分泌↓ 血糖↑ 糖原分解、脂肪分解↑ 满足机体对能量需求 能量消耗↑、组织分解↑ （不利结果） 长时间

13. （2）心血管系统 应激 CA ↑ 心率↑、心肌收缩性↑、心输出量↑ 外周阻力↑ 全身血液重分布 重要器官血供 心脏负荷加重（诱发原发性高血压）、休克。 长时间 （3）呼吸系统 应激 呼吸加深加快、血液携氧↑ 组织供氧↑ 呼吸性碱中毒 组织缺血缺氧 （4）其它激素的分泌变化 CA促进ACTH、GH、ETO、T3\T4、肾素的分泌作用。

14. Stress Hypothalamic-pituitary-adrenal（HPA） 1. 基本单元组成（Essence of cell） HPA轴是由下丘脑的室旁核（PVN）、腺垂体和肾上腺皮质 组成，PVN为中枢位点。 杏仁核、海马 、边缘系统 蓝斑-肾上 腺髓质 下丘脑室旁核(PVN) CRH↑ （躯体应激反应）外 周 感 受 器 情绪应激反应 垂 体 ACTH↑ 肾上腺皮质 GC↑

15. Stress 2. HPA轴基本效应（Basic effects of stress） ■CNS效应（Effects of CNS） 躯体应激信号 下丘脑室旁核 边缘系统 整合信号 β-内啡肽↑ CRH↑ - 儿茶酚胺↑ 垂 体 + + ADH↑ - ACTH↑ 交感-肾上腺髓质兴奋 肾上腺皮质 + GC↑ ●适量CRH↑促进适应 兴奋或愉快感。 ●过量CRH↑适应障碍焦虑、抑郁和食欲不振等 ■ 外周效应 （Effects of peripheral）

16. Stress 3. GC增加的生理意义 (GC↑>25-37mg/d） 防御意义 不利影响 ●升高血糖，提供能量 ●蛋白分解过多，负氮平衡 ●改善心血管功能 ●抑制免疫，感染增加 ●抑制炎症反应，轻组织损伤 ●抑制组织再生，影响创伤愈合 ●抑制性腺轴、抑制甲状腺轴 ●稳定溶酶体膜，减轻组织损伤 ●生长发育迟缓；行为改变 《GC表现为对血压的维持起允许作用》 【允许作用】 是指某些激素本身并不能产生某种生理作用，但它的存在可使另一种 激素的作用明显增强，即对另一激素的作用起调节、支持作用。

17. Stress Rest hormonal responses to stress 应激时其它内分泌激素变化 名 称 分泌部位 变化 -内啡肽（Endorphine)腺垂体等 升高 ADH（加压素） 下丘脑（室核 ） 升高 生长素（Growth hormone) 腺垂体 急性↑、慢性↓ Ald（Aldehyde)肾上腺皮质 升高 胰高血糖素（Glucagons）胰岛细胞 升高 催乳素（Prolactin） 腺垂体 升高 胰岛素（Insulin) 胰岛β细胞 降低 TRH（促甲状腺激素释放激素） 下丘脑 降低 TSH（促甲状腺激素） 垂体前叶 降低 T3、T4甲状腺 降低 GhRH（促性腺激素释放激素） 下丘脑 降低

18. Cell-humour responses to stress 急性期反应蛋白（Acute phase protein, APP） 热休克蛋白（Heat shock protein, HSP） 细胞反应蛋白 躯体应激原作用 （一）急性期反应蛋白（Acute phase protein, APP） 【Acute phase response】 许多疾病，尤其是传染性疾病、外伤性疾病、炎症和免疫性疾病时，于短时间内（数小时至数天），机体发生的以防御反应为主的非特异性反应。 【Acute phase protein】 急性期反应时血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，称为APP。 【负急性期反应蛋白】 少数蛋白在急性期反应时减少，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等，称为负急性期反应蛋白。

19. Stress 1. APP来源（Origin of APP） ■APP由肝脏合成。 ■APP是分泌性蛋白，应激时明显增加。 2． APP分类（Classification of APP） ■蛋白酶抑制蛋白 α1抗胰蛋白酶↑ ■凝血与纤溶相关蛋白 应激凝血酶原、纤溶酶原、纤维蛋白原、因子Ⅷ↑ ■补体成分↑ ■转运蛋白↑（血浆铜蓝蛋白、血红素结合蛋白、结合珠蛋白等） ■其他蛋白质（CRP、FN、血清淀粉样A蛋白、α1酸性糖 蛋白等↑）

20. Stress 3．APP生物学功能（Function ofAPP） ■减轻组织损伤 蛋白酶抑制蛋白↑ 减轻组织损伤 ■阻止病原体扩散 炎症区组织间隙中Fln 阻止病原体、毒性扩散 ■促进吞噬细胞功能 CRP + 细菌壁结合 吞噬细胞功能↑ ■清除坏死组织的作用 抑制血小板磷脂酶 炎症介质↓ 坏死组织清除↑ ■血清淀粉样A蛋白可促使损伤细胞修复。

21. （二）热休克蛋白（Heat shock protein, HSP） 【HSP定义】 细胞在应激原特别是环境高温诱导下所生成的一组蛋白质。 HSP are produced by cells in response to a variety of insults. Cells respond to a variety of stressful stimuli by increasing the synthesis of HSP. 1．功能与分类（Funcation and classification of HSP） HSP：HSP110、HSP90、HSP70、HSP60和小分子HSP等。 • ■结构性HSP • 为细胞的结构蛋白,正常时即存在于细胞内，帮助新生的蛋白 • 质进行正确的折叠、移位、降解，称为“Molecular chaperone”。 ■诱生性HSP 由各种应激原诱导生成，参与受损蛋白质的修复或移除，保护 细胞免受严重损伤，加速修复；提高细胞对应激原的耐受性。

22. 2．HSP的基本结构与功能的关系 Relation between basic structure and function of HSP ■HSP70的结构示意图 ATP酶结构域（高度保守） 基质识别区域（可变区） N- 450氨基酸残基 200氨基酸残基 -C 蛋白酶敏感位点 N端：具有ATP酶活性的高度保守序列； C端：具有相对可变的基质识别序列，与受损蛋白的疏水区结合。 消耗ATP 受损蛋白恢复正确折叠 Stress

23. ■ HSP功能 ●修复损伤的蛋白，使细胞维持正常的生理功能，提高细胞对应激 原的耐受性。(诱生性HSP70) ●调节Na+-K+-ATP酶活性。 ●与HSTF单体结合，抑制HSTF三聚体形成，抑制HSP生成。 protein HSF三聚体 应激 HSF HSP HSP HSE HSF：热休克转录因子； HSE：热休克元件 protein Stress 3．HSP基因表达调控

24. Stress 4．诱导HSP产生因素（Factor of induced HSP production ） 【HSP具有的显著生物学特点】 ■诱导的非特异性 ■存在的广泛性 ■结构的保守性

25. Effects of stress on the body 1. 应激时机体的物质代谢变化（Effects on metabolism） 【特点】代谢率升高、分解增加、合成减少。 （1）高代谢率（超高代谢） 严重应激CA、GC分泌↑ 分解代谢↑ 代谢率↑ 消瘦、衰弱、抵抗力↓ （2）糖代谢变化 应激胰岛素↓； CA、胰高血糖素、GH、GC等↑ 激性高血糖或应激性糖尿 （3）脂肪代谢的变化 脂肪动员、分解、利用↑ 血中游离脂肪酸、酮体↑ （4）蛋白质代谢的变化 Stress

26. （3）Change of immunity ■Acute stress response 应激 外周血吞噬细胞数目↑、活性↑和急性期蛋白↑ Mф、TC、BC的激素受体 GC、CA↑ （结合） 影响免疫功能 免疫功能↓ ■Psychological stress ●孤独、抑郁、亲属死亡等 LC对丝裂原反应↓、NK活性↓ 诱发自身免疫病 ●积极的心理状态可延长癌症和爱滋病人的存活时间。 Stress 2. 机体的各系统功能变化 （1）Change of cardiovascular system （2）Change of gastrointestinal

28. （4）Change of blood 急性应激外周血象改变 有利：抗感染、抗损伤、抗出血 不利：促进血栓、DIC发生 Stress WBC、Plt数目↑，血液 凝固性、黏度↑，血沉↑ （5）Change of CNS ■HPA轴适度兴奋有助于维持良好的学习能力和良好的情绪。 ■HPA轴过度兴奋或不足可引起CNS功能障碍，出现抑郁、 厌食，甚至自杀倾向。 （丧失意识时，多数神经内分泌改变是不可能出现。） （6）Change of kidney and procreation 泌尿系统的主要变化是水钠排出减少，尿比重升高； 生殖系统表现为月经紊乱或闭经，哺乳期乳汁分泌↓。 （7）应激引起的心理反应和行为的变化

29. Stress 第三节 应激与疾病（Stress-relatrd disease） 一、应激性溃疡（Stress ulcer） 1．概念 指患者在遭受各类重伤及大手术、重病或其它应激情况下， 出现胃、十二指肠粘膜的急性病变。（发病率75%～100%） 表现为粘膜糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可发生穿孔。 2．临床症状 ■出血：出血可轻可重，常表现为呕 血或黑粪出血严重时可、致死。 ■应激性溃疡：由于溃疡浅表，胃或 十二脂肠穿孔极为罕见。

30. Stress 3．发病机制 （1）胃黏膜缺血（应激性溃疡形成的最基本的条件） 交感-肾上腺髓质 （+）胃和十二指肠黏膜小血管收缩 黏膜缺血 黏膜细胞产生碳酸氢盐和黏液↓ 黏膜细胞再生能力↓ 胃黏膜屏障破坏 细胞间紧密连接损伤 胃腔内H+进入黏膜内 不能将H+及时运走 H+在黏膜内积聚 应激性溃疡 黏膜缺损不易修复 《H+是主要的“损害性因素”,是形成应激性溃疡的必不可少的原因》

31. Stress （2）糖皮质激素分泌增多 GC使蛋白质的分解大于合成，胃黏膜对“损害性因素”抵抗力 降低，胃黏膜对H+的屏障作用也被削弱。 （3）胃黏膜合成PGs减少 应激胃黏膜PGs含量↓ 黏膜细胞的损害 黏膜细胞内HCO3-产生不足入细胞内大量H+不能被中和 （4）全身性酸中毒 （5）β-内啡肽 （6）胆汁酸和溶血卵磷脂 严重应激十二指肠至胃反流加强 胃内胆汁酸、溶血卵磷脂↑ 胃黏膜细胞的损害

32. 二、原发性高血压（Essential hypertension） 1．交感-肾上腺髓质系统兴奋 Emotion Noise Exertion Tension Stressor Hypothalamus Sympathetic impulse↑ Ald ↑ Renin ↑ Angiotensin Ⅱ ↑ Adrenal catecholamines↑ Retention of water and sodium Vasoconstriction Hypertension Elevated arterial pressure Stress 2．遗传易感性的激活 高血压的发生是遗传因素和环境因素长期作用的结果。 高血压的遗传易感性是多基因的，而作为环境因素之一的社会和心理因素所引发的应激反应，可在多个环节引起遗传易感性的激活。

33. Stress 三、应激反应综合征《自学》 四、精神创伤性应激障碍《自学》

34. 应 激

35. Stress 【GC抑制免疫的机制】 ●抑制WBC的趋化性、抑制Mф对 Ag的吞噬和处理 ●阻碍LC 的DNA合成和有丝分裂 外周LC数减少 ●损伤浆细胞 抑制细胞免疫反应和体液免疫反应

36. Stress 急性期反应的发生机制 ■APP的诱导生成 病原体、致炎因子、IC刺激 单核、巨噬细胞 TNF-α、IL-1、IL-6↑ ■神经内分泌的调理作用 ●CRH IL-1 ● GC增强IL-1和TNF-α 诱导 ●GC 单核、巨噬细胞合成IL-1 ↓ ●胰岛素、α-MSH ■其它因素 发热、代谢变化和免疫系统激活TNF-α、IL-1、IL-6↑ 肝细胞合成APP （VEC、Mo、fibroblast）

37. 思考题 1．应激反应的主要特征？ 2．应激CA、GC分泌增多的代偿意义和不利影响 。 3．应激时体内物质代谢变化如何？ 4．应激性溃疡的特点和发生机制？ 5．何谓热休克蛋白？