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Andropause Mythe ou réalité ? . Alain Bitton Urologue FMH Genève . Le mythe. Oestradiol. Testostérone. La réalité. La vérité, toute la vérité …. En comparaison des femmes, les hommes…. Meurent 7 ans plus jeunes

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Presentation Transcript
andropause mythe ou r alit

AndropauseMythe ou réalité ?

Alain Bitton

Urologue FMH

Genève

slide3

Oestradiol

Testostérone

La réalité

en comparaison des femmes les hommes
En comparaison des femmes, les hommes…
  • Meurent 7 ans plus jeunes
  • Ont un risque plus grand de subir des maladies chroniques à un âge plus jeune
  • Ont un risque deux fois plus important de mourir d’une maladie cardio-vasculaire
slide6
Courent un risque plus élevé de consommer des drogues, d’avoir des vices, de fumer et de consommer de l’alcool en excès
mais les hommes vitent les docteurs
Mais… les hommes évitent les docteurs
  • Deux fois plus d’hommes que de femmes n’ont pas de contrôle médical régulier
  • Les hommes représentent 70% des personnes n’ayant pas consulté dans les 5 dernières années
  • 25% des hommes attendraient aussi longtemps que possible avant de voir un médecin
et pourtant
Et pourtant…

Arrive un moment où il faut bien consulter…

1 les hormones m les
1. Les hormones mâles

CHOLESTEROL

CYP17

CYP17

PREGNENOLONE

17-HYDROXYPREGNENOLONE

DEHYDROEPIANDROSTERONE

HSD3B2

HSD3B2

HSD3B2

PROGESTERONE

17-HYDROXYPROGESTERONE

ANDROSTENEDIONE

CYP21

CYP21

DOC

11-DEOXYCORTISOL

TESTOSTERONE

CYP11B2

CYP11B1

CORTICOSTERONE

CORTISOL

CYP11B2

ADRENAL

CORTEX

18-HYDROXYCORTICOSTERONE

CYP11B2

ALDOSTERONE

S.F. Witchel (CHP)

fonctions de la testost rone
Fonctions de la Testostérone
  • Stimulation de la spermatogenèse
    • Maturation fonctionnelle des spermatozoïdes
  • Action centrale:
    • libido (désir sexuel) et relationnel
  • Stimulation du métabolisme cellulaire et protéique
  • Maintien des caractères sexuels secondaires
slide20

Testostérone ainsi nommée depuis 70 ans !„testo“ = testicules„ster“ = stérol„one“ = kétone

  • Production principale chez l’homme au niveau testiculaire par les cellules de Leydig de 6-7 mg / jour.
  • Conversion au niveau prostatique en DHT par la 5 –α-réductase (forme active).
  • Petite production par les surrénales et le tissu adipeux par conversion d’autres androgènes (DHEA, androstendione)
  • Si la testostérone n’est pas transformé en DHT, elle l’est en oestradiol grâce à une aromatase
  • Rythme circadien. Taux max. le matin entre 8 et 10 h.
  • Production chez la femme par:
      • Conversion de la DHEA en T
      • Les ovaires
    • 200-300 µg
testost rone muscle
Testostérone & muscle
  • Augmentation de la taille et du type de fibres musculaires (type I & II)
  • Augmentation de la force et de la longueur de contraction musculaire maximale
  • Augmentation de la synthèse musculaire
  • Inhibition des précurseurs adipocytaires

Bhasin S, Storer TW, Berman N, et al.

N Engl J Med 1996

slide23

Entre l’âge de 30 et 75 ans, perte de la masse musculaire essentiellement par perte de muscle squelettique (jusqu’à 50%) et remplacement par du tissu adipeux (qui passe de 20 à 40%)

testost rone coeur
Testostérone & coeur
  • Plus la Testostérone est basse plus le risque d’athérosclérose est élevé
  • Une augmentation des taux de Testosterone permet de diminuer de 25% le risque d’angor !
  • La Testosterone diminue la dépression du segment ST
  • Moins de risque de mort subite si les taux de testostérone sont adéquats

R D Jones,

Heart 2004

slide25

Testostérone & Os

Rôle indéniable des androgènes dans le métabolisme osseux

  • Les androgènes jouent un rôle primordial dans le métabolisme osseux par l’intermédiaire de différents facteurs: de croissance, prolifération, cytokines, protéines de la matrice… (Townsend et al., 1997; Calo et al., 2000; Gamero et al., 2000)
  • Des tests immunologiques ont permis l’identification de récepteurs aux androgènes sur les cellules ostéoblastiques (Eastell et al., 1998)
  • Lors des études in vitro, on a identifié une stimulation de l’activité ostéoblastique par la testostérone (Goldray et al., 1993; Wiren et al., 1999)
testost rone os
Testostérone & Os
  • “Maladie silencieuse en cas de diminution de testostérone”: peu ou pas de symptômes
  • Fractures vertébrales, douleurs dorsales chroniques non spécifiques, 2/3 des fractures de hanche arrivent sans symptômes précurseurs
  • Le taux de décès des hommes > 60 ans 1 an après fracture de la hanche est de 26% supérieur à celui des femmes
slide27

Testostérone & cerveau

The Scream (or The Cry)1893

Edvard Munch

slide28

Diminution des taux de testostérone cérébrale: risque direct de développement d’un Alzheimer chez l’homme

n = 36

Taux de testostérone cérébrale post-mortem

(ng/cm3 tissu)

JAMA Sept. 2004

slide29
Troubles de l’humeur

Irritabilité et léthargie

Manque de motivation

Baisse de l’énergie mentale

Symptômes dépressifs

Symptômes physiques

Manque d’énergie

Sexualité

Baisse de la libido

Dysfonction érectile

Diminution de l’intensité de l’orgasme

58 ans, marié, BSH. Depuis 6 mois

slide30
Diagnostic différentiel

Dépression

Épuisement (Burn-out)

Problèmes relationnels ou psychosociaux

Trouble hormonal

Hypogonadisme

Hypothyroïdie

Hyperprolactinémie

Dysfonction érectile d’origine vasculaire ou psychogène

analyses
ANALYSES

glycémie à jeun

bilan lipidique

Hb & Htc

tests hépatiques

créatininémie

PSA

testostérone totale matinale (8-10h)

si anormale, T libre ou mieux T biodisponible (calculée en fonction SHBG), cf. ISSAM)

TSH

si testostérone biodisponible abaissée:

LH, FSH, prolactine

diagnostic differentiel de l hypogonadisme
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DE L’HYPOGONADISME

Primaire (d’origine testiculaire)

Hypogonadisme avec élévation des gonadotrophines

Taux de LH ou de FSH élevés

Secondaire (d’origine hypophysaire)

Hypogonadisme avec baisse des gonadotrophines

Faible taux de LH ou de FSH

Hypogonadisme partiel associé au vieillissement

Taux de LH normal ou légèrement élevé

qu appelle t on andropause
Qu’appelle t’on “andropause”?
  • Ménopause masculine ?
  • Baisse de la testostérone avec l’âge ?
  • Changements physiologiques chez l’homme âgé ?
definition
Definition
  • “Andras” homme, masculin
  • “Pause” arrêt. Mais chez l’homme il n’y a pas d’arrêt…
  • Il s’agit d’un syndrome responsable de changements liés à l’âge ( > 50 ans) associant des signes cliniques et des symptômes de déficience androgénique à une diminution de la testostérone sérique
  • Testosteron Deficiency Syndrom (TDS) = terme le plus approprié

Morales et al., Eur Urol 2006

les synonymes
Les synonymes
  • Male Climacteric
  • Androclise
  • Androgen Decline in the Ageing Male (ADAM)
  • Ageing Male Syndrome (AMS)
  • Late Onset Hypogonadism
slide37

Les Questions clés

La diminution des taux de testostérone avec l’âge est –elle cliniquement significative ?

La substitution androgénique chez l’homme est-elle bénéfique ?

Quels sont les risques encourus d’une telle substitution ?

3 d ficit en testost rone une r alit
< 5% entre 20 & 30 ans

12% pour les hommes de 50 ans

19% pour les hommes de 60 ans

28% pour les hommes de 70 ans

49% si > 80 ans

Toutes les 4 secondes, une cellule de Leydig (productrice de T) meurt, sans être remplacée…

Diminution lente de la production testiculaire de 0.5 à 1% par année à partir de l’âge de 40 ans

Diminution du ratio T / oestradiol

Augmentation de SHBG (Sex Binding Hormon Globulin) au niveau du foie = diminution des niveaux de T biodisponible

3. Déficit en testostérone: une réalité

Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR.

Longitudinal effects of ageing on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging.

J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(2): 724-31.

Baulieu, Molecular & Cellular End 2002, 41

slide39

 Fonctions cognitives

 Libido

Ostéoporose

Hypogonadisme lié à l’andropause

 Force

  • Vasodilatation coronaire

 Maladie coronaire ischémique

  • Obésité
  • Leptine

 Hémoglobine

physiopathologie de l andropause
Physiopathologie de l’andropause

Hypothalamus

  • Pulsatilité de la GnRH plus faible
  • Diminution de l’activité pulsatile diurne
  • Plus grande sensibilité au feedback négatif

Hypophyse

Testicules

E

  • CELLULES DE LEYDIG
  • Réduction de la quantité de cellules
  • Perturbation de la fonction cellulaire

T

slide41

Facteurs de risque:

  • Obésité
  • Syndrome métabolique
  • Diabète
  • Âge
  • OH
hypogonadisme diagnostic
Hypogonadisme: diagnostic
  • Le screening devrait débuter vers 50 ou 55 ans
  • Si anamnèse positive ou suspicion (cave symptômes souvent non spécifiques et larvés !), dosage de la testosterone totale
  • Si testosterone totale (T) < 200 ng/dL ou < 12 nmol/l forte suspicion d’hypogonadisme quel que soit l’âge.
  • Si testostérone totale entre 200ng/dL- 400ng/dL, réitérer le dosage ainsi que celui de la testérone libre ou mieux la testostérone biodisponible si possible (SHBG)
  • En cas de déficit en testostérone, toujours doser la LH ainsi que la prolactine
dans quelle situation une irm se justifie t elle
Dans quelle situation une IRM se justifie-t’elle ?
  • T totale < 150ng/dL
  • Diminution de la LH
  • Prolactine augmentée
  • Céphalées d’apparition récente, diminution de la tumescence nocturne, dysfonction érectile, hémianopsie bitemporale
slide45

« Il y a deux organes inutiles: la prostate et la présidence de la République « 

Georges CLEMENCEAU

slide46

Miction

Ejaculation

La prostate, petite glande pas tout à fait inutile…

la prostate est androg no d pendante
La prostate est androgéno-dépendante

Testicule

Testostérone

Dihydrotestostérone (DHT)

= forme active

  • HBP
  • Cancer
testost rone prostate les mythes
Testostérone & Prostate: les mythes
  • La testostérone provoque le cancer de la prostate
  • Le cancer de prostate apparaît plus facilement chez un homme qui a un taux de testostérone élevé
  • Il est dangereux de substituer un patient qui manque de testostérone
testost rone prostate la r alit
Testostérone & Prostate: la réalité
  • Le cancer de prostate ne se développe pas sous l’influence directe de la testostérone (pas de cancer chez l’homme jeune !) mais plutôt du fait que les taux de progestérone et testostérone baissent avec l’âge entraînant une transformation de la T en oestradiol plutôt qu’en DHT
  • C’est la dominance en oestrogènes chez l’homme vieillissant qui provoque le cancer de prostate !
  • Le même mécanisme à l’œuvre dans le cancer du sein et de l’endomètre chez la femme semble bien responsable du cancer de la prostate chez l’homme
dominance en oestrog nes et troubles de la prostate
Dominance en oestrogènes et troubles de la prostate
  • L’un des métabolites de l’oestradiol est nommé œstrogène catéchol 3-4 quinone qui s’avère être un destructeur pour les purines liées à l’ADN. Cette destruction entraîne des mutations génétiques qui peuvent conduire au cancer.
  • Sur le plan hormonal, la meilleure protection contre ce type de mutation génétique suppose de bons taux physiologiques à la fois de progestérone et de testostérone !
  • La dominance en oestrogènes active l’oncogène Bcl-2 (augmentation de la prolifération cellulaire) alors que la progestérone et la testostérone activent le gène protecteur p53 (prévention de la prolifération cellulaire.

Cavalieri et al., 1998 Symposium National Cancer Institute

Oxford University Press NCI Monograph # 27

dominance en oestrog nes et troubles de la prostate52
Dominance en oestrogènes et troubles de la prostate
  • Les oestrogènes semblent induire un accroissement du cancer de la prostate alors que les récepteurs à la progestérone situés dans la prostate sont d’autant plus nombreux que le cancer de prostate est virulent.
  • L’augmentation des récepteurs à la progestérone traduit l’effort des tissus à restaurer un fonctionnement normal de la progestérone dans des situations de dominance en oestrogènes !
  • Chez l’homme, les concentrations d’oestradiol augmetent graduellement avec l’âge. Ainsi s’explique que le ratio progestérone + testostérone / oestradiol chute, entraînant la dominance en oestrogènes.

Gallardo et al., American Journal of Pathology, 2006

Balestrieri et al., Clinical Endocrinology, 2001

testost rone et cancer de prostate
Testostérone et cancer de prostate
  • Découverte d’un cancer de prostate chez la plupart des patients hypogonadiques.
  • Plus le taux de testostérone est bas, plus le cancer semble aggressif.
  • Mise en évidence d’un cancer de prostate chez 14% des patients hypogonadiques et ayant une dysfonction érectile lors d’une biopsie de routine.
  • La plupart de ces hommes > 60 ans et avaient un taux de PSA et un TR normaux.
  • Sous substitution androgénique pendant 1 an, 1 homme sur 486 développe un cancer de prostate (pas plus que la population générale !)

Morgentaler A, Bruning CO, JAMA 1996

  • Oettel, Naturwssenschaften 2004
r gulation neuro humorale

Relâchement

musculaire

lisse

Régulation Neuro-humorale

ACETHYLCHOLINE

ATP GTP

CGRP

adenyl cyclase ganyl cyclase

VIP

AMPc GMPc

phosphodiestérase phosphodiestérase

( Papavérine )

5’ AMP 5’ GMP

PGE1

NO

Testostérone

Ca++

slide59

Rôle indéniable de la testostérone

  • Conséquences d’un déficit androgénique
    • Diminution marquée de l’oxyde nitrique endothéliale
    • Diminution de l’expression et de l’activité de la PDE-5
    • Altérations de structure des nerfs au niveau pénien
    • Réduction de la musculature lisse trabéculée du corps caverneux
    • Augmentation du tissu conjonctif: fibrose caverneuse
    • Accumulation des adipocytes au niveau de la tunique albuginée: fibrose caverneuse
    • Dysfonction du système veino-occlusif de l’érection: dysfonction

Traish et al., Eur Urol 2007

strat gie th rapeutique
Stratégie thérapeutique

Initiateur

Entretien

Testostérone

Apomorphine

Melanotan

Ocytocine

Trazodone

Action

centrale

Yohimbine

Serotonine

(5-HT1C & 2C)

Action

périphérique

PGE1 (ICI, TU, TD)

Papaverine

VIP+Phen (ICI)

Sildenafil

Vardénafil

Tadalafil

autre

Sexothérapie

Prothèse

Chirurgie

de revascularisation

la testost rone fait elle le m le
La testostérone fait-elle le mâle ?
  • Dynamisme, force, libido rassurée…
  • Aux Etats-Unis, l’hormone masculine est une panacée : 4 millions d’hommes en consomment.
  • Signe d’une identité fragile ?
slide64

Effets pharmacologiques des androgènes

  • Effets virilisants
  • Régulation de la Gonadotropine
  • Spermatogenese
  • Régulation de la fonction sexuelle
  • Effets anabolisants
  • Augmentation de la densité osseuse
  • Augmentation de la masse musculaire
  • Augmentation de la masse érythropoïétique
  • Bien-être général et amélioration des fonctions cognitives
substitution per os andriol und canoate de testost rone
Substitution per os: Andriol® (undécanoate de testostérone)
  • Plus lipophile que la testostérone. Conversion en T dans la circulation
  • Débuter avec 80 mg 2 fois par jour p.o
  • Absorption rapide par la lymphe mais by-pass et dégradation hépatique rapide !
  • Avantage: prise orale
  • Inconvénient: Absorption variable, liposoluble (repas gras), dosage

Lee et al., 2003; Park et al., 2003

slide66

Substitution androgénique: voie transdermique

  • Premier choix en raison de l’avantage de court-circuiter le by-pass hépatique: action de plus longue durée
androderm patch
Androderm® patch
  • Application quotidienne matinale au niveau scrotal (Testoderm ® ) ou nocturne au niveau abdominal ou des extrêmités (Androderm ®, Testoderm TTS ®). Facilite la libération de testostérone à travers la barrière cutanée
  • Avantage: Utilisation nocturne, mime le rythme circadien, restauration des taux physiologiques
  • Inconvénient: visible ! Irritation cutanée, changement de position, coût, dosages difficiles à adapter
  • 5 mg par jour
androgel gel de testost rone 1 application topique
Androgel® : gel de testostérone 1% application topique
  • Application sur peau sèche et pénétration dermique. Délivre 50 mg de testostérone quotidienne. Il faut appliquer 5 à 10 g de crème par jour car 10% de T absorbée
  • Avantages: discret, facile d’emploi, peu ou pas d’irritation cutanée
  • Inconvénients: intolérance à transpiration, eau, coût, augmentation de l’Hct, gynécomastie
injections i m undecanoate de testost rone nebido
Injections i.m: undecanoate de testostérone - Nebido®
  • NEBIDO® est la nouvelle injection à action prolongée contenant 1000 mg de testostérone
  • 4 injections par année permettent de maintenir les taux de testostérone dans des rapports physiologiques
  • Injection i.m lente
  • Boîte de 1 amp à 4 ml
application sublinguale de testost rone
Application sublinguale de testostérone
  • Application gingivale de 50 à 200 mg de T de 2 à 3 x / j
  • Ahésion à la gencive
  • Maintien des taux physiologiques

EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY (2004)

risques potentiels de la substitution androg nique
Risques potentiels de la substitution androgénique

Respiratoire (CNS): apnée du sommeil

Cutané:

Acné

Réactions locales

Sein

Gynécomastie

Cardiovasculaire

Maladie coronarienne: pas prouvé

Lipides : effet neutre

Erythrocytose : Surtout avec les injections

Prostate

Hyperplasie Bénigne de la prostate: rare

Cancer de Prostate: Aucune preuve

Testicules

Atrophie & infertilité: fréquent

NEJM ; 2004

contrindications l androg noth rapie
Absolues

Dx prouvé de cancer de prostate

Cancer du sein

Hct > 55%

Sensibilité aux produits à base de T

Tumeur hypophysaire

Relatives

Hct < 52%

Apnée du sommeil non traitée

HBP

Maladie coronarienne (NYHA III/IV)

Contrindications à l’androgénothérapie
slide75
Evaluation clinique*

Questionnaire

Degré global d’énergie

Sensation de bien-être

Fonction sexuelle

Examen physique

Tension artérielle

Recherche des signes d’œdèmedes membres inférieurs

Toucher rectal

Analyses sanguines

PSA

Bilan lipidique

Fonction hépatique

Hb et Ht

* Après 3 mois, tous les 6 mois pendant 2 ans; et ensuite, chaque année.

points a retenir
POINTS A RETENIR

Tableau clinique compatible

Preuves biochimiques d’une baisse de testostérone

Vérification préalable de l’état de la prostate et du taux de PSA

Indications à l’androgénothérapie

Morales et al., BJU, 2003, 311

Tenover Mayo Clinic Proc. 2000 S77

points a retenir77
POINTS A RETENIR

Envisager un traitement spécifique de la Dysfonction Erectile dans la plupart des cas

points a retenir78
POINTS A RETENIR

Les risques à long terme de l’androgénothérapie substitutive chez les hommes d’âge mûr ne sont pas encore compètement élucidés, notamment ses effets possibles sur les maladies cardiovasculaires et sur la prostate.

m me en cas de trouble s v re
Même en cas de trouble sévère

Suivez les conseils

de votre médecin…