Tolerancia/autoimmunitás

1. Tolerancia/autoimmunitás

2. Centrális/Perifériás tolerancia

4. Centrális tolerancia

6. AICD – aktiváció indukált apoptózis PERIFÉRIÁS TOLERANCIA A T LIMFOCITÁK SZELEKCIÓJA A TÍMUSZBAN Tok alatti terület • Az elsődleges T sejt készlet zöme MHC-specifikus (V gének) 1-2% egy allotípusra • A T sejt készlet fókuszálása a saját MHC felismerésre) • A felesleges klónok eltávolítása • Az önveszélyes klónok eltávolítása • KÖZPONTI TOLERANCIA • A T sejt készlet fókuszálása az idegen felismerésre • Egyénre szabott optimalizált T sejt készlet a periférián • A CD4 és a CD8 részt vesz a pozitív szelekcióban IL-7 függő osztódás Kéreg CD4-CD8- DN β+preTα TCRαβ CD4+CD8+ DP TCR- sMHC+sP sMHC+iP iMHC+iP szelekció Kéreg/velő határ   nincs – szelekció Velő – AICD αβTCR αβTCR CD4+CD8+

7. Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban AIRE transzkripciós faktor autoimmune regulator (AIRE) protein. Mutations in the AIRE gene are the cause of a multiorgan autoimmune disease called the autoimmune polyendocrine syndrome (APS).

8. A PERIFÉRIÁS TOLERANCIA MECHANIZMUSAI ANERGIA – Funkcionális válaszképtelenség, nincs IL-2 szekréció 1 JELAz autoantigén felismerése a szöveti sejten 2 JEL A szöveti sejten nincs B7 és CD40 expresszió A szöveti hivatásos APC nem aktiválódnak 3 JEL A természetes immunválasz nem aktiválódik Nincs gyulladás KLONÁLIS DELÉCIÓ – Aktiváció indukált sejthalál Perzisztáló magas antigén dózis esetén – autoantigének nem eliminálhatók Fas – FasL kölcsönhatás SZUPPRESSZIÓ – Más sejtek aktivitása Citokinek által szabályozott egyensúly A T sejtek effektor funkcióit a reguláló T sejtek gátolják KLONÁLIS IGNORANCIA Nincs kapcsolat az immunrendszerrel Immunológiailag kitűntett helyek Központi idegrendszer, szem Nincs felismerés a periférián

9. ! A T-sejt aktiváció két lépcsőben történik: 1. Naiv T-sejtek aktivációja és effektor sejtté differenciálódása 2. Effektor T-sejtek aktivációja

10. ! A naivT-sejtek aktivációja második, kostimuláló szignált igényel a TCR-anitgén kapcsolaton kívül, amit a professzionális antigénprezentáló sejtek biztosítanak. Az effektor T-sejtek aktivációja már nem igényel kostimulációs szignált

11. A naiv T-sejtek aktivációja második szignált –kostimulációt- igényel a TCR anitgén kapcsolaton kívül Az érett dendritikus sejtek a leghatékonyabb kostimulátorok. ! Antigén felismerés T-sejt válasz APC Kostimulátor nélkül Nincs válasz, anergia Az antigénprezentáló sejtek aktivációja a természetes immunrendszer által APC Kostimulátor molekulákkal Citokin termeléssel T-sejt túlélés, Proliferáció, differenciáció

12. A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli DC-k Aktiválódása, érése DC-k Antigén felvétele ! DC vándorlása Érett DC-k Antigén prezentációja, A naiv T-sejteknek

13. ÉRETLEN/ÉRETT dendritikus sejtek A DC-eken aktiváció hatására nő az MHC mennyisége, kostimulátor molekulák jelennek meg, elengedi a környezetét Megjelenik egy kemokin receptor (CCR7) (A naiv T sejtek ugyanezt a kemokin receptort hordozzák, azaz az érett DC-k és a naiv T-sejtek egy helyre vándorolnak) A DC míg beér a nyirok csomóba érett DC-té differenciálódik

14. PERIFÉRIÁS TOLERANCIA Az immunválasz nem indul el a perifériás szövetekben A normal szövetek nem fejeznek ki II típusú MHC II molekulákat NINCS 1. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A normál szövetek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat és nem termelnek a T sejt differenciációt biztosító citekineket NINCS 2. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A naiv T limfociták hozzáférése a normál szövetekhez korlátozott Az antigén prezentáló sejtek nem aktiválódnak a normál szövetekben NINCS 3. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A PERIFÉRIÁS SZÖVETEK TOLERALIZÁLJÁK MAGUKAT

15. Foszfatáz Ubiquitináció-degradáció CTLA-4 nagyobb affinitású, mint a CD28 mice lacking CTLA-4 develop uncontrolled lymphocyte activation with massively enlarged lymph nodes and spleen and fatal multiorgan lymphocytic infiltrates suggestive of systemic autoimmunity. The autoimmune disorders in PD-1 knockout mice are less severe than in CTLA-4 knockouts. It has been postulated that CTLA-4 functions mainly to control initial T cell activation in lymphoid organs whereas PD-1 is more important for limiting responses of differentiated effector cells in peripheral tissues.

16. Saját anitgén-alacsonyan hagyja a B7 szintjét a APC-n, azaz ez csak a nagy affinitású CTLA-4 hez kapcsolódik. B7 szint nő, CD28-is aktíválódhat Normál esetben DC prezentál, de alig van rajta kostimulátor—azaz a saját felimerő T-sejteket folyamatosan anergizálja..

18. Regulátor T-sejtek

19. Természetes Treg sejtek

20. Indukálható Treg sejtek

21. természetes és indukált Treg (naiv CD4+ bólTGFb (Th3) vagy IL-10 (Tr1) hatására) Indukált Tregtermészetes hiányában is kialakul. Perifétián a képződéséhez kell: TGF-β, IL2 TGF-β or blocking of TGF-β signals in T cells leads to a systemic inflammatory disease IL-2 receptor is knocked out develop autoimmunity TGF-β -FoxP3 transzkripciós faktor aktivitását segíti

22. A CD4+ EFFEKTOR SEGÍTŐ T LIMFOCITÁK KÜLÖNBÖZŐ CITOKINEKET TERMELNEK Th2 Th1 Th0 IL-2, GM-CSF, TNF- Gyulladási citokinek SEJTES IMMUNVÁLASZ Gyulladást csökkentő citokinek HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 IFNγ, IL-2, TNF-β/LT ! ! A különböző differenciált alakok által termelt citokinek a ‘saját’ differenciációjukat, aktivitásukat fokozzák, az ellentétes differnciációt gátolják ! IFNγ IL-4 !

24. Treg sejtek hatásai • Gátló citokinek IL-10, TGFb, IL35 • TGF-makrofág, neutrofil, endotél gyulladási reakciókat csökkent, effektor T sejtekt gátol • T sejt diff: Treg, TH17-et pozitívan, TH1, TH2-t negatívan (TH17 sejtek főleg mukózában IL1, IL6 és TGFb is kellhet) • IgAswitch • Szövet regeneráció, angiogenezis • IL-10 gátolja azIL12-t, INFy-t • MHC és kostimulátorexpressziót csökkent • (EBV is termeletetheti) • Citolitikus folyamatok • Anyagcsere • APC szabályozás • B7 expresszió gátlása/internalizáltatása • IL2 kompeticó/szint csökkentés • Tolerogén DC főleg bélben kedvez a Treg képződésnek, visszahat

25. A regulátor T-sejtek különálló fejlődési vonalat képviselnek és gátolják az autoreaktív T-sejtek aktivációját CD25+ FoxP3+ sejtek FoxP3-hiány: autoimmun betegség IPEX: immune dysregulation polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome

27. B-sejt tolerancia

29. Az immunogenitást (immunizálást) befolyásoló tényezők II. • Adjuvánsok • fokozzák az immunrendszer antigén ingerre adott válaszát • (pl: aluminiumsók, LPS, Freund-adjuváns, TLR ligandumok) adjuvánsok - HATÁSUK ÖSSZETETT - depo hatás – lassú antigén felvétel az antigén prezentáló sejtek által a természetes immunitás aktiválása - Járulékos sejtek aktivációja

31. Centrális /perifériás tolerancia Receptor editing: Periférián apoptózis, treg, ignorance, hely idő, antigéntípus függő Kostimuláció hiánya Prolonged signal 1 (i.e., antigen recognition) alone may lead to anergy Klonális deléció Rec editing Anergia Ignorancia Szupresszió B-sejten folyamatos T-sejtes ellenőrzés a GC-ben T-sejt apoptózis Bim expr fel a sajátfelismerőn, Tumor. Terhesség, fertőzés Immunprivilégizált helyek, Szem, here…