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Serotonina . Dra. Vanessa Solís Sánchez. Historia. Receptores. Serotonina. Molécula de señalización muy antigua Presente en eucariotas unicelulares. 700-750 millones de años Evolución progresiva Tipo A : Gran familia de receptores acoplados a proteínas G similares a la Rodopsina.

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serotonina

Serotonina

Dra. Vanessa Solís Sánchez

slide3

Receptores

Serotonina

  • Molécula de señalización muy antigua
  • Presente en eucariotas unicelulares
  • 700-750 millones de años
  • Evolución progresiva
  • Tipo A : Gran familia de receptores acoplados a proteínas G similares a la Rodopsina

Drosophila melanogaster

Planaria

Paramecium

serotonina descubrimiento

Células enterocromafines

(mucosa GI)

Extracto

Provoca contracción del músculo liso

  • Sangre

Provoca vasoconstricción

en el proceso de coagulación

Purifica y cristaliza:

SER SERUM

TONIN TONO VASCULAR

Elucida

Estructura

Serotonina: Descubrimiento

ENTERAMINA

SEROTONINA 1948

slide6

Síntesis

La triptofano hidroxilasa utiliza la tetrahidrobioterina para hidroxilar C-5 del triptofano, dando como producto 5-hidroxitriptofano, posteriormente experimenta una descarboxilacion que cataliza la 5-hidroxitriptofano descarboxilasa utilizando piridoxal fosfato, para forma la 5-hidroxitriptamina, serotonina.

slide7

Serotonina - Metabolismo

5-HT

Degradación (MAO  5-HIAA)

slide8

N

OH

N

G

A

B

Serotonina - Acción

LEC

LIC

5-HT 1 - 7

slide9

Almacenamiento

  • Vesículas pre sinápticas o gránulos secretorios de zonas del SNC.
  • Células enterocromafines de todo tubo digestivo.
  • Plaquetas.
  • Metabolismo.
  • La vía metabólica principal de la 5-HT va estar en función de la monoaminooxidasa (MAO)
  • Compuestos psicoticomiméticos endogenos.
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Liberación

* En SNC liberado por estímulos neuronales.

* En TD liberación mecánica.

slide11

Serotonina - Acción

  • SNC 5-HT1
    • Sensación calma
    •  temperatura
    • Dolor y urticaria
  • SNC 5-HT2
    • Ansiedad
    •  temperatura
    • Anti-bulimia
    • Disfunción sexual
  • SNC 5-HT3
    • Náusea
    • Quimiorreceptores
    • Falta apetito
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* La serotonina es una hormona neuromoduladora que ejerce diferentes acciones que están mediadas por la diversidad de receptores para la 5-HT en la membrana celular.

* Según las ultimas clasificaciones son 7 familias de receptores para la serotonina.

-Acopladas a proteína G5-HT1,5-HT2, 5-HT4-5-HT7

-Canal iónico (similar colinérgico nicotínico) 5-HT3

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Receptores 5-HT1: tiene cinco subtipos acoplados de manera negativa con la adenilciclasa.

5-HT1A tambien activa un canal de potasio e inhibe a un canal de calcio se encuentra en los núcleos del rafe del tallo encefálico, funciona cmo inhibidor, autorreceptor sobre los cuerpos de las neuronas serotoninérgicas.

5-HT1D funciona cmo autoreceptor e inhibe la liberación de 5-HT, en sustancia negra, ganglios basales, en vaso sanguíneos craneales importante vasoconstricción y puede regular la activación de células que contienen dopamina para la liberación en las terminales axonianas.

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Receptores 5-HT2: Cuenta con tres subtipos enlazados con la fosfolipasa C, con diacilglicerol y trifosfato de inositol cmo segundos mensajeros.

5-HT2A: En todo el SNC, en >% en corteza prefontal, claustro y plaquetas.

5-HT2B: Fondo gástrico, la expresión de este receptor esta muy limitada en el SNC.

5-HT2C: Gran distribución en el plexo coroideo, tejido epitelial que es el sitio primario de producción del LCR, se dice que interviene en el comportamiento alimentario y la susceptibilidad a mostrar convulsiones.

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Receptores 5-HT3: Único receptor que funciona en base a canales de iones.

  • Desencadena una despolarización rápidamente desensibilizante mediada por la compuerta de cationes.
  • Los encontramos sobre terminaciones parasimpáticos en el tubo digestivo e incluyen las vías nerviosas vagales y esplácnicas.
  • En SNC, núcleo del haz solitario y área postrema, median la reacción emética.
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Receptores 5-HT4: Activan la adenilciclasa aumentando el Camp. Localizados en todo el cuerpo, Sobre las neuronas de los cuerpos cuadrigéminos anteriores y posteriores, así cmo en el hipocampo, en el TD se encuentran en plexo mienterico, músculo liso y células secretoras. Se cree que estimula la secreción en TD y facilita el reflejo peristáltico.

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Efectos sistémicos y tisulares:

  • La serotonina es un precursorde la melatonina en la glándula pineal.
  • Los receptores en el aparato gastrointestinal y en el centro del vomito del bulbo, participan en el reflejodel vomito, los receptores 5-HT1P y 5-HT4 funcionan a nivel del sistema nervioso enterico.
  • Similar a la histamina la serotonina es un potente estimulante de las terminaciones nerviosas sensoriales del dolor y el prurito, es causante de algunos del os síntomasenpicaduras de insectos o agentes irritantes.
  • Activador de las terminaciones quimiosensitivas localizadas en el lecho vascular coronario.
  • La activación de 5-HT3 en las terminaciones vagales aferentes se relaciona con bradicardia e hipotensión notable.
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Efectos en vías respiratorias:

  • Pequeño efecto directo en el músculo liso bronquial.
  • Facilita la liberación de acetilcolina desde las terminaciones nerviosas vagales a nivel bronquial. En pacientes con síndrome carcinoide**, los episodios de broncoconstricción se presentan en respuesta a los productos liberados por el tumor.
  • La serotonina también puede causar hiperventilación como respuesta del reflejo quimiorreceptor o estimulación de las fibras sensitivas bronquiales.
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Efectos en sistema cardiovascular:

  • La serotonina causa directamente la contracción del músculo liso principalmente por 5-HT2, excepto en músculo esquelético y el corazón, donde al contrario dilata vasos sanguíneos.
  • También puede causar una bradicardia refleja por activación de 5-HT3
  • Respuesta de la presión arterial trifásica.
  • Vasos pulmonares y renales parecen ser especialmente sensibles a la acción vasoconstrictora de la serotonina.
  • Contrae las venas, y la venoconstricción con el aumento en el llenado capilar causa rubor**SC.
  • Leves efectosinotrópicosycronotrópicospositivos directos sobre el corazón. Trastornos endocardicos**SC.
  • Ocasiona agregación plaquetaria al activar los receptores de superficie 5-HT2
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Efectos en aparato gastrointestinal:

  • Poderoso estimulante del músculo liso gastrointestinal, aumentado el tono y el peristaltismo por 5-HT2.
  • La acción de los 5-HT4 aumenta la liberación de acetilcolina y media un aumento en la motilidad.
  • Diarrea grave**SC.
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Efectos en sistema nervioso central:

  • La serotonina cuenta con funciones cerebrales de:

*Sueño

*Función cognitiva

*Percepción sensitiva

*Actividad motora

*Regulación de la temperatura.

*Nocicepción.

*Apetito.

*Comportamiento sexual.

*Secreción de hormonas.

agonistas de los receptores de 5 ht

Agonistas selectivos

    • Triptanos
    • Cisaprida
    • Buspirona  5-HT 1 A (ansiolítico no BZ)
    • Dexfenfluramina  5-HT (supresor del apetito, tóxico)
  • Agonista parcial
      • Tegaserod
Agonistas de los receptores de 5-HT
agonistas de los receptores de 5 ht y migra a

La cefalalgia migrañosa afecta al 20% de la población

    • M. común (con aura)
    • M. clásica (sin aura)
      • Aura clásica
      • Aura prolongada
      • Aura de inicio agudo
      • Migraña sin cefalalgia
Agonistas de los receptores de 5-HT y migraña
mecanismos de acci n dos hip tesis

1) Activación de los receptores 5-HT 1B/1Den la terminal nerviosa presináptica NC V  inhibir la liberación de péptidos vasodilatadores

  • 2) Acción vasoconstrictora directa de los agonistas 5-HTpreviene la vasodilatación y el acortamiento de las terminales nerviosas
Mecanismos de acción(dos hipótesis)
efectos adversos

Vía oral:

Parestesias Rubor Nausea Mareos

Astenia Dolor (tórax, cuello, mandíbula)

Fatiga Somnolencia

  • Vía nasal:

Sabor amargo

  • Vía subcutánea: 83% de Px.

dolor

escozor/ardor leve transitorio

Efectos adversos
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Contraindicaciones

-Enfermedades cardiovasculares (arteriopatía, enfermedad Cerebrovascular o vascular periférica)

-Px con hipertensión no controlada

-Px. daño renal/hepático (naratiptán)

  • Interacciones terapéuticas

IMAO excepto naratriptán

** se pueden requerir varias dosis

** no usar mas de 4 veces en un periodo menor de 30 días

cisaprida

Actúa sobre los receptores 5-HT 4

  • Tx de reflujo gastroesofágico y hipomotilidad
  • A: VO
  • M: hepática CYP3A4
  • Vida media: 6h
  • E: orina, heces; 10% sin cambio
  • Efectos adversos:

diarrea malestar estomacal dolor de estómago

cefalea

  • Contraindicaciones:

embarazadas

Px con patología renal hepática, cardiopatía

Px con uso de diuréticos

Cisaprida
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Interacciones:

    • Antibióticos (eritromicina)
    • Antifúngicos (itraconazol, ketoconazol, miconazol)
    • Warfarina
    • Antiarrítmicos (quinidina, verapamilo, diltiazem, adenosina, haloperidol)
    • ADT
    • Antipsicóticos
tegaserod

Agonista parcial de 5-HT4

  • Tx SII, estreñimiento crónico
  • A: VO IV
  • M: gástrica HCl (ácido glucurónido 5-metoxi-indol-3-carboxílico),hepática CYP
  • Vida media: 12h
  • E: renal
  • Efectos adversos:

diarrea flatulencias dolor abdominal

  • Contraindicaciones:

-hipersensibilidad al fármaco

- daño renal/hepático*

-embarazo*

Tegaserod
antagonistas de los receptores 5 ht

5-HT1c

- Ketanserina

  • 5-HT2

- Fenoxibenzamina

- Ciproheptadina

- Ketanserina

- Ritanserina

  • 5-HT3

- Ondansetron

  • Sibutramina

- Inhibe la re captación de 5-HT, noradrenalina y dopamina

Antagonistas de los receptores 5-HT
fenoxibenzamina

Bloqueo de receptores de 5HT₂ (aparte de su efecto simpaticolítico como bloqueador de manera irreversible los receptores α1 adrenérgicos)

  • Absorción: Oral, incompleta. IV
  • Distribución: Todo el organismo. Pasa barreras.
  • Metabolismo: Hepático. Vida ½. 24 hrs.
  • Eliminación: Renal
Fenoxibenzamina
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Efectos farmacológicos

- VD periférica

- ↓: PA, tono uterino

- ↑Motilidad intestinal , peristaltismo

  • Efectos adversos

- Hipotensión postural

- Taquicardia

- Fatiga, sedación y nauseas.

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Indicaciones

- Feocromocitoma

- HTA

- Relajacion Uterina

- Claudicacion intermitente

  • Contraindicaciones

- Situaciones en que la hipotension es peligrosa.

ciproheptadina

Antagoniza receptores 5-HT2 de serotonina (también H₁)

  • Absorción: VO 30 a 40%.
  • Distribución: Todo el organismo.
  • Metabolismo: hepático.
  • Eliminación: Renal.
  • Indicaciones

- Rinitis alérgica y vasomotora

- Sd. Carcinoide

Ciproheptadina
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Efectos farmacologicos

- Anticolinergicos

- Antihistaminicos

- Antiserotoninergicos

  • Efectos adversos

- Sequedad de mucosas

- ↑ Temperatura

- Somnolencia

- ↑ peso

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Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a antihistamínicos

- Hipertrofia prostática

- Retención urinaria

- Glaucoma

  • Interdependencias

- Inhibidores de la MAO

ketanserina

Bloqueo de los receptores 5HT1c y 5HT2

*También bloquea H₁ y α₂

  • Absorción: VO
  • Metabolismo: Hepático. V½: 12-24 hrs

*IE : 2 meses después efecto sostenido

  • Eliminacion: Renal
Ketanserina
slide43

Indicaciones

- Tx de HTA de inicio tardío

- Claudicación intermitente

- Enf. De Raynaud

  • Efectos farmacológicos

- Inhibe agregación plaquetaria

- VD

  • Efectos adversos

- Nausea y vómito

- Edema de miembros inferiores

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De venta disponible en Europa

  • Actualmente en EUA no ha sido aprobado
ritanserina ritanserin

Antagonista selectivo del receptor 5-HT2a

  • Indicaciones; Se utiliza en trastornos neurológicos y combinado con antisicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia. Eficaz en el tratamiento de una variedad de síndromes relacionados a la ansiedad y la depresión..

* Se ha informado que altera el tiempo de sangrado y reduce la formación de tromboxanos.

Ritanserina (ritanserin)
ondansetr n

Antagonista del receptor 5-HT3

  • Administración; Oral , IV.
  • Metabolismo; hepático CYP1A2, CYP2D6
  • Eliminacion: Renal y hepatica
  • Indicaciones;prevención y tratamiento de la náusea y vómito inducidos por quimioterapia y en el postoperatorio, prurito vinculado con colestasis.
Ondansetrón
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Efectos adversos; Estreñimiento, diarrea, cefalea, aturdimiento.

  • Contraindicaciones; Embarazo
  • Interdependencias;difenilhidantoína, fenobarbital y rifampicina
antiseroton rgicos inespec ficos
Antiserotonérgicos

inespecíficos

*Antipsicóticos atípicos

(perfil mixto:antagonistas 5-HT2 Y dopaminérgicos)

Tx esquizofrenia

  • Clozapina
  • Risperidona
  • Quetiapina
  • Olanzapina
  • Ziprasidona
Antiserotonérgicos inespecíficos

*Antiserotonérgicos inespecíficos

  • Ciproheptadina
  • Metisergida
  • Pizotifeno
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Amitriptilina.

  • Amoxapina.
  • Doxepina.
  • Imipramina
  • notriptilina

Tricíclicos (ADT)

  • Isocarboxacida.
  • Fenelzina
  • tranylcypromina

Inhibidores de la

Monoaminooxidada

IMAO

Antidepresivos

  • Fluoxetina.
  • Sertralina.
  • Paroxetina.
  • Fluvoxamina
  • Citalopram

Inhibidores de la

Recaptación de la

Serotonina

IRS

Depresión

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ISRS

  • Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina
    • Mecanismo de acción no selectivo para un subtipo
    • Efectos diversos
    • Clínica: Ansiedad, Obsesivo-Compulsivo, Depresión, Bulimia
    • Adversos: náusea, sedación, cefalea?, insomnio
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Sequedad de boca.

  • Náuseas.
  • Diarrea.
  • Sudoración.
  • Cefaleas
  • insomnio

Reacciones Adversas

Inhibidores de la

Recaptación de la

Serotonina

IRS